tioguanina
La tioguanina , nota anche come tioguanina o 6-tioguanina ( 6-TG ), è un farmaco usato per il trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA), della leucemia linfocitica acuta (TUTTI) e della leucemia mieloide cronica (LMC). L'uso a lungo termine non è raccomandato. Viene somministrato per via orale.
Gli effetti collaterali comuni includono soppressione del midollo osseo, problemi al fegato e infiammazione della bocca. Si raccomanda di controllare settimanalmente gli enzimi epatici durante l'assunzione del farmaco. Le persone con una carenza genetica nella ti-metiltransferasi di tiofurina sono a maggior rischio di effetti collaterali. Si raccomanda di evitare la gravidanza quando si assumono farmaci sia per uomini che per donne. La tioguanina appartiene alla famiglia di farmaci antimetaboliti. È un analogo purinico della guanina e agisce interrompendo il DNA e l'RNA.
La tioguanina è stata sviluppata tra il 1949 e il 1951. È nella lista delle medicine essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità, le medicine più efficaci e sicure necessarie in un sistema sanitario. Il prezzo all'ingrosso nei paesi in via di sviluppo è di circa 7,07 USD per pillola da 40 mg a partire dal 2014. Nel Regno Unito questo importo costa al SSN circa 4,14 sterline.
Usi medici
- Leucemie acute in adulti e bambini
- Leucemia mieloide cronica
- Malattia infiammatoria intestinale, in particolare colite ulcerosa
- Psoriasi
Effetti collaterali
- Leucopenia e neutropenia
- trombocitopenia
- Anemia
- Anoressia
- Nausea e vomito
- Epatotossicità: questo si manifesta come:
Malattia veno-occlusiva epatica
La principale preoccupazione che ha inibito l'uso della tioguanina è stata la malattia veno-occlusiva (VOD) e il suo precursore istologico iperplasia rigenerativa nodulare (NRH). L'incidenza di NRH con tioguanina è stata riportata tra il 33 e il 76%. Il rischio di conseguire VOD è grave e spesso irreversibile, quindi questo effetto collaterale è stato una delle principali preoccupazioni. Tuttavia, recenti prove che hanno utilizzato un modello animale per NRH / VOD indotto da tioguanina hanno dimostrato che, contrariamente alle ipotesi precedenti, NRH / VOD è dose-dipendente e il meccanismo per questo è stato dimostrato. Ciò è stato confermato negli studi sull'uomo, in cui la tioguanina si è dimostrata sicura ma efficace per la celiachia quando usata a dosi inferiori a quelle comunemente prescritte. Ciò ha portato a un rilancio dell'interesse per la tioguanina a causa della sua maggiore efficacia e azione più rapida rispetto ad altre tiopurine e immunosoppressori come il micofenilato.
Controindicazioni
- Gravidanza
- Allattamento: L'avvertimento di sicurezza contro l'allattamento potrebbe essere stato una valutazione prudente, ma le prove della ricerca suggeriscono che le tiopurine non entrano nel latte materno.
interazioni
I tumori che non rispondono al trattamento con mercaptopurina non rispondono alla tioguanina. D'altra parte, alcuni casi di IBD resistenti alla mercaptopurina (o alla sua azatioprina pro-farmaco) possono essere sensibili alla tioguanina.
Farmacogenetica
L'enzima tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) è responsabile dell'inattivazione diretta della tioguanina alla sua base di metiltioguanina: questa metilazione impedisce alla tioguanina di un'ulteriore conversione in metaboliti attivi, citotossici di tioguanina nucleotide (TGN). Alcune variazioni genetiche all'interno del gene TPMT possono portare a una ridotta o assente attività dell'enzima TPMT e gli individui omozigoti o eterozigoti per questi tipi di variazioni genetiche possono avere livelli aumentati di metaboliti TGN e un aumentato rischio di grave soppressione del midollo osseo (mielosoppressione) quando ricevere tioguanina. In molte etnie, i polimorfismi della TPMT che provocano un'attività TPMT ridotta o assente si verificano con una frequenza di circa il 5%, il che significa che circa lo 0,25% dei pazienti è omozigote per queste varianti. Tuttavia, un test dell'attività della TPMT nei globuli rossi o un test genetico della TPMT può identificare i pazienti con ridotta attività della TPMT, consentendo l'adeguamento della dose di tiopurina o l'evitamento del farmaco. L'etichetta del farmaco approvata dalla FDA per la tioguanina rileva che i pazienti che sono carenti di TPMT possono essere inclini a sviluppare mielosoppressione e che i laboratori offrono test per la carenza di TPMT. In effetti, i test per l'attività di TPMT sono attualmente uno dei pochi esempi di farmacogenetica tradotta in cure cliniche di routine.
Metabolismo e farmacocinetica
Una singola dose orale di tioguanina ha metabolismo incompleto, assorbimento e alta variabilità interindividuale. La biodisponibilità della tioguanina ha una media del 30% (intervallo 14-46%). La massima concentrazione nel plasma dopo una singola dose orale viene raggiunta dopo 8 ore.
La tioguanina, come le altre tiopurine, è citotossica per i globuli bianchi; di conseguenza è immunosoppressivo a dosi più basse e anti-leucemico / anti-neoplastico a dosi più elevate. La tioguanina è incorporata nelle cellule del midollo osseo umano, ma come altre tiopurine, non è nota per attraversare la barriera emato-encefalica. La tioguanina non può essere dimostrata nel liquido cerebrospinale, in modo simile al composto 6-mercaptopurina strettamente correlato che non può penetrare nel cervello.
L'emivita plasmatica della tioguanina è breve, a causa del rapido assorbimento nel fegato e delle cellule del sangue e della conversione in 6-TGN. L'emivita plasmatica media di 80 minuti con un intervallo di 25–240 minuti. La tioguanina viene escreta principalmente attraverso i reni nelle urine, ma principalmente come metabolita, 2-ammino-6-metiltiopurina. Tuttavia, i metaboliti intracellulari dei tio-nucleotidi della tioguanina (6-TGN) hanno emivite più lunghe e possono quindi essere misurati dopo l'eliminazione della tioguanina dal plasma.
La tioguanina viene catabolizzata (scomposta) attraverso due percorsi. Una via è attraverso la deaminazione da parte dell'enzima guanina deaminasi alla 6-tioxantina, che ha un'attività anti-neoplastica minima, quindi dall'ossidazione da xantina ossidasi della tioxantina all'acido tiourico. Questa via metabolica non dipende dall'efficacia della xantina ossidasi, quindi l'inibitore della xantina ossidasi, il farmaco allopurinolo, non blocca la degradazione della tioguanina, in contrasto con la sua inibizione della degradazione della 6-mercaptopurina tiopurina correlata. La seconda via è la metilazione della tioguanina in 2-ammino-6-metiltiopurina, che è minimamente efficace come anti-neoplastico e significativamente meno tossica della tioguanina. Questa via è anche indipendente dall'attività enzimatica della xantina ossidasi.
Meccanismo di azione
La 6-tioguanina è un analogo del tio della guanina base purinica presente in natura. La 6-tioguanina utilizza l'enzima ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (HGPRTase) per essere convertita in 6-tioguanosina monofosfato (TGMP). Alte concentrazioni di TGMP possono accumularsi a livello intracellulare e ostacolare la sintesi dei nucleotidi di guanina attraverso l'enzima Inosina monofosfato deidrogenasi (IMP deidrogenasi).
Il TGMP viene convertito per fosforilazione in tioguanosina difosfato (TGDP) e tioguanosina trifosfato (TGTP). Si formano contemporaneamente analoghi desossiribosil, attraverso l'enzima ribonucleotide reduttasi. TGMP, TGDP e TGTP sono denominati collettivamente nucleotidi di 6-tioguanina (6-TGN). 6-TGN sono citotossici per le cellule: (1) incorporazione nel DNA durante la fase di sintesi (fase S) della cellula; e (2) attraverso l'inibizione della proteina legante GTP (proteina G) Rac1, che regola il percorso Rac / Vav. Un ulteriore effetto può essere derivato dall'incorporazione della 6-tioguanina nell'RNA. Questo produce un filamento di RNA modificato che non può essere letto dai ribosomi.
Chimica
È una polvere cristallina di colore giallo pallido, inodore.
nomi
Tioguanina (DCI, BAN) o tioguanina (AAN, USAN).
La tioguanina viene somministrata per via orale (in compresse - "Lanvis").
