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Sincitina-1

Sincitina-1

La syncytin-1, nota anche come enverina, è una proteina presente nell'uomo e in altri primati codificata dal gene ERVW-1 (gruppo 1 endogeno del retrovirus endogeno). Syncytin-1 è una proteina di fusione cellula-cellula la cui funzione è meglio caratterizzata nello sviluppo placentare. La placenta a sua volta aiuta l'attaccamento dell'embrione all'utero e la creazione di un apporto di nutrienti.

Il gene che codifica per questa proteina è un elemento retrovirale endogeno che è il residuo di un'antica infezione retrovirale integrata nella linea germinale dei primati. Nel caso della syncytin-1 (che si trova negli umani, nelle scimmie e nel Vecchio mondo ma non nelle scimmie del Nuovo Mondo), questa integrazione è probabilmente avvenuta più di 25 milioni di anni fa. Syncytin-1 è una delle due proteine ​​note di synytytin espresse nei primati di catarrhini (l'altra è syncytin-2) e una delle molte syncytins catturate e addomesticate in più occasioni nel tempo evolutivo in diverse specie di mammiferi. Ciò è analogo all'incorporazione di alcune specie batteriche nelle cellule eucariotiche nel corso dell'evoluzione che alla fine si sono sviluppate in mitocondri.

ERVW-1 si trova all'interno di ERVWE1, un provirus a lunghezza intera sul cromosoma 7 nel locus 7q21.2 affiancato da lunghe ripetizioni terminali (LTR) ed è preceduto dal bavaglio ERVW1 (gruppo AntiGen) e pol (POLmerase) all'interno del provirus, entrambi i quali contiene mutazioni senza senso che le rendono non codificanti.

La sincitina-1 è anche implicata in una serie di patologie neurologiche, in particolare la sclerosi multipla, come immunogeno.

Sviluppo placentare

La fusione di trofoblasto mediata da syncytin-1 è essenziale per il normale sviluppo placentare. La placenta è composta da due strati cellulari: strato di citotrofoblasto e sintitofotrofoblasto. I citotrofoblasti sono cellule in continuo divario, non differenziate e i sinitiotrofoblasti sono cellule completamente differenziate, non divisibili, fuse. L'espressione di syncytin-1 sulla superficie dei citotrofoblasti e dei syncytiotrophoblasts media la fusione. Lo strato di syncytiotrophoblast è l'interfaccia necessaria tra l'embrione in via di sviluppo e l'afflusso di sangue materno, consentendo lo scambio di nutrienti e rifiuti e bloccando l'invasione delle cellule immunitarie materne, prevenendo il rigetto immunitario del feto. I syncytiotrophoblasts sono costretti a senescenza dalla fusione. Pertanto, la proliferazione dei citotrofoblasti è necessaria per la crescita e il mantenimento dello strato di sinciziotrofoblasto. L'espressione della sincitina-1 nei citotrofoblasti promuove la transizione e la proliferazione di G1 / S garantendo in tal modo un continuo reintegro del pool di citotrofoblasti. Il nome syncytin deriva dal suo coinvolgimento nella formazione del syncytium, il protoplasma multitucleare del syncytiotrophoblast. Esiste un'altra proteina endogena della busta retrovirale espressa nella placenta da una diversa famiglia ERV: la sinccina-2 (di HERV-FRD).

Recettore

Il recettore della sinccina-1 è il trasportatore di aminoacidi Na-dipendente 2 (ASCT2 o SLC1A5). Questo recettore colloca la sincitina-1 in un grande gruppo di interferenza virale chiamato gruppo di interferenza del recettore di tipo D (RDR) dei mammiferi retrovirali. Syncytin-1 ha dimostrato di interferire con l'infezione virale in vitro dal virus della necrosi della milza del membro del gruppo di interferenza RDR. Syncytin-1 può anche riconoscere ASCT1 o SLC1A4, ma questo recettore non è un recettore per il gruppo di interferenza RDR. Gli studi di mutazione di syncytin-1 e di ASCT2 hanno fornito informazioni su potenziali domini e determinanti di legame del recettore. Un dominio di legame recettore putativo è stato identificato in syncytin-1 ai residui 117-144. La sequenza di aminoacidi in questa regione è ben conservata tra i membri del gruppo di interferenza RDR. Il motivo SDGGGX2DX2R è presente in tutti i membri del gruppo di interferenza RDR all'interno di questa regione conservata e può svolgere un ruolo importante nell'associazione. Prove preliminari con il virus della necrosi della sincitina-1 e della milza indicano che questo motivo contiene i determinanti del legame ASCT2.

Il più grande ectodominio di ASCT1 e ASCT2, loop extracellulare 2 (ECL2), contiene al suo terminale C una regione ipervariabile di 21 residui tra recettori umani, topo e criceto. Questa regione ha dimostrato di conferire specificità al legame del recettore da parte della maggior parte dei membri del gruppo di interferenza RDR. Sia il modello di glicosilazione che le differenze di sequenza aminoacidica tra recettori umani e roditori sono determinanti nella suscettibilità alle infezioni da parte dei membri del gruppo di interferenza RDR. Le cellule che esprimono ASCT1 murino (topo) sono sensibili solo alla sincitina-1 e ad un'altra proteina endovena retrovirale endovena (quella del retrovrio endogeno del babbuino) e ASCT1 umana ha dimostrato di legare solo la sincitina-1. Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire i determinanti del legame ASCT e RDR.

Struttura

Syncytin-1 condivide molti elementi strutturali con glicoproteine ​​retrovirali di classe I (come, virus della leucemia murina gp, Ebolavirus gp e HIV gp120, gp41). È composto da una subunità di superficie (SU) e da una subunità transmembrana (TM), separate da un sito di scissione della furina. Le due subunità formano un eterodimero e sono probabilmente collegate da un legame disolfuro tra due motivi ricchi di cisteina conservati: CXXC in SU e CX6CC in TM. Questo eterodimero probabilmente forma un omotrimero sulla superficie cellulare. Syncytin-1 TM contiene il peptide di fusione e due ripetizioni dell'eptad separate da una regione di inversione di catena comune alle glicoproteine ​​retrovirali di classe I. Syncytin-1 è una proteina di membrana a passaggio singolo e ha una coda citoplasmatica relativamente lunga; tuttavia, è stato dimostrato che il troncamento della coda citoplasmatica a soli 14 residui aumenta l'attività fusogenica, indicando che il suo C-terminale è probabilmente coinvolto nella modulazione dell'attività di fusione.

Significato clinico

Pre-eclampsia

Le condizioni ipossiche caratteristiche della pre-eclampsia e della IUGR sono associate all'espressione anormale della sincitina-1 nelle cellule trofoblasto e il tessuto placentare pre-eclamptico ha livelli ridotti di espressione della sincitina-1. L'espressione anomala della sincitina-1 svolge probabilmente un ruolo importante nelle patologie della placenta.

Patologie neurologiche

ERVW-1 è un singolo locus all'interno della famiglia HERV-W che codifica una proteina env completamente funzionale. L'espressione di mRNA e proteine ​​del locus ERVW-1 nel tessuto neurale è implicata nella neurodegenerazione e nello sviluppo della sclerosi multipla. La proteina dell'involucro della sclerosi multipla simile al retrovirus come le particelle (MSRV) condivide un'alta somiglianza di sequenza con la sincitina-1 codificata ERVW-1 ed è stata a lungo studiata come un fattore importante nella patogenesi della SM. Il locus genico di MSRV env non è stato determinato.

Prove preliminari implicano l'espressione aberrante di ERVW-1 nei neuroni e nelle cellule gliali e l'espressione aberrante delle proteine ​​cellulari mediata da HERV-W LTR nella patogenesi del disturbo bipolare e della schizofrenia.