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Potatura sinaptica

Potatura sinaptica

La potatura sinaptica , che comprende sia l'assone che il dendrite, completamente in decomposizione e in via di estinzione, è il processo di eliminazione della sinapsi che si verifica tra la prima infanzia e l'inizio della pubertà in molti mammiferi, inclusi gli umani. La potatura inizia vicino al momento della nascita e continua verso la metà degli anni '20. Tradizionalmente era considerato completo al momento della maturazione sessuale, ma questo è stato scontato dagli studi di risonanza magnetica. Il cervello infantile aumenterà di dimensioni fino a 5 in età adulta, raggiungendo una dimensione finale di circa 86 (± 8) miliardi di neuroni. Due fattori contribuiscono a questa crescita: la crescita delle connessioni sinaptiche tra i neuroni e la mielinizzazione delle fibre nervose; il numero totale di neuroni, tuttavia, rimane lo stesso. La potatura è influenzata da fattori ambientali e si ritiene che rappresenti l'apprendimento. Dopo l'adolescenza, il volume delle connessioni sinaptiche diminuisce nuovamente a causa della potatura sinaptica.

variazioni

Potatura normativa

Alla nascita, i neuroni nelle cortecce visive e motorie hanno connessioni con il collicolo superiore, il midollo spinale e il ponte. I neuroni in ciascuna corteccia vengono potati selettivamente, lasciando connessioni che vengono effettuate con i centri di elaborazione funzionalmente appropriati. Pertanto, i neuroni nella corteccia visiva potano le sinapsi con i neuroni nel midollo spinale e la corteccia motoria interrompe le connessioni con il collicolo superiore. Questa variazione di potatura è nota come potatura di assoni stereotipata su larga scala. I neuroni inviano lunghi rami di assoni verso aree target appropriate e inappropriate e le connessioni inadeguate vengono infine eliminate.

Gli eventi regressivi perfezionano l'abbondanza di connessioni, viste nella neurogenesi, per creare un circuito specifico e maturo. L'apoptosi e la potatura sono i due metodi principali per recidere le connessioni indesiderate. Nell'apoptosi, il neurone viene ucciso e anche tutte le connessioni associate al neurone vengono eliminate. Al contrario, il neurone non muore nella potatura, ma richiede la retrazione degli assoni dalle connessioni sinaptiche che non sono funzionalmente appropriate.

Si ritiene che lo scopo della potatura sinaptica sia di rimuovere dal cervello strutture neuronali non necessarie; man mano che il cervello umano si sviluppa, la necessità di comprendere strutture più complesse diventa molto più pertinente e si ritiene che le associazioni più semplici formate durante l'infanzia vengano sostituite da strutture complesse.

Nonostante abbia diverse connotazioni con la regolazione dello sviluppo cognitivo dell'infanzia, si ritiene che la potatura sia un processo di rimozione dei neuroni che potrebbe essere stato danneggiato o degradato al fine di migliorare ulteriormente la capacità di "rete" di una particolare area del cervello. Inoltre, è stato stabilito che il meccanismo funziona non solo per quanto riguarda lo sviluppo e la riparazione, ma anche come mezzo per mantenere continuamente una funzione cerebrale più efficiente rimuovendo i neuroni con la loro efficienza sinaptica.

Potatura nel cervello in fase di maturazione

La potatura associata all'apprendimento è nota come potatura conica conica terminale su piccola scala di assoni. Gli assoni estendono i perni terminali degli assoni corti verso i neuroni all'interno di un'area bersaglio. Alcuni terminal terminal sono potati dalla concorrenza. La selezione dei perni terminali potati segue il principio "usalo o perdilo" visto nella plasticità sinaptica. Ciò significa che le sinapsi utilizzate frequentemente hanno connessioni forti mentre le sinapsi utilizzate raramente vengono eliminate. Esempi visti nei vertebrati includono la potatura dei terminali degli assoni nella giunzione neuromuscolare nel sistema nervoso periferico e la potatura degli input di fibre rampicanti nel cervelletto nel sistema nervoso centrale.

In termini umani, la potatura sinaptica è stata osservata attraverso l'inferenza delle differenze nel numero stimato di cellule gliali e neuroni tra bambini e adulti, che differisce notevolmente nel nucleo talamico mediodorsale.

In uno studio condotto nel 2007 dall'Università di Oxford, i ricercatori hanno confrontato 8 cervelli umani neonati con quelli di 8 adulti usando stime basate sulla dimensione e sulle prove raccolte dal frazionamento stereologico. Hanno dimostrato che, in media, le stime delle popolazioni di neuroni adulti erano inferiori del 41% rispetto a quelle dei neonati nella regione misurata, il nucleo talamico mediodorsale.

Tuttavia, in termini di cellule gliali, gli adulti avevano stime molto più grandi di quelle nei neonati; 36,3 milioni in media nei cervelli degli adulti, rispetto ai 10,6 milioni nei campioni neonati. Si pensa che la struttura del cervello cambi quando si verificano degenerazione e deafferentation in situazioni postnatali, sebbene questi fenomeni non siano stati osservati in alcuni studi. Nel caso dello sviluppo, è improbabile che i neuroni che sono in procinto di perdere attraverso la morte cellulare programmata vengano riutilizzati, ma piuttosto sostituiti da nuove strutture neuronali o sinaptiche e che si sono verificati a fianco del cambiamento strutturale nel sub -cortica grigia.

La potatura sinaptica è classificata separatamente dagli eventi regressivi osservati in età avanzata. Mentre la potatura dello sviluppo dipende dall'esperienza, le connessioni deteriorate che sono sinonimo di vecchiaia non lo sono. La potatura stereotipata può essere correlata alla cesellatura e modellatura della pietra in una statua. Una volta che la statua è completa, il tempo inizierà a erodere la statua e questo rappresenta la cancellazione indipendente delle esperienze delle connessioni.

meccanismi

I tre modelli che spiegano la potatura sinaptica sono degenerazione degli assoni, retrazione degli assoni e spargimento degli assoni. In tutti i casi, le sinapsi sono formate da un terminale di assoni transitorio e l'eliminazione delle sinapsi è causata dalla potatura degli assoni. Ogni modello offre un metodo diverso in cui l'assone viene rimosso per eliminare la sinapsi. Nella potatura con pergolato di assoni su piccola scala, si ritiene che l'attività neurale sia un importante regolatore, ma il meccanismo molecolare rimane poco chiaro. Si ritiene che ormoni e fattori trofici siano i principali fattori estrinseci che regolano la potatura degli assoni stereotipati su larga scala.

Degenerazione degli assoni

In Drosophila , ci sono ampie modifiche apportate al sistema nervoso durante la metamorfosi. La metamorfosi è innescata dall'ecdisone e durante questo periodo si verificano estese potature e riorganizzazioni della rete neurale. Pertanto, si teorizza che la potatura in Drosophila sia innescata dall'attivazione dei recettori dell'ecdisone. Studi di denervazione alla giunzione neuromuscolare dei vertebrati hanno dimostrato che il meccanismo di rimozione degli assoni assomiglia molto alla degenerazione walleriana. Tuttavia, la potatura globale e simultanea osservata in Drosophilia differisce dalla potatura del sistema nervoso dei mammiferi, che si verifica localmente e su più fasi di sviluppo.

Retrazione degli assoni

I rami degli assoni si ritraggono in modo distale o prossimale. Si ritiene che il contenuto assonale che viene ritirato venga riciclato in altre parti dell'assone. Il meccanismo biologico con cui si verifica la potatura assonale rimane ancora poco chiaro per il sistema nervoso centrale dei mammiferi. Tuttavia, la potatura è stata associata a molecole guida nei topi. Le molecole di guida servono a controllare il pathfinding degli assoni attraverso la repulsione, e iniziano anche la potatura di connessioni sinaptiche esuberanti. I ligandi di semaphorin e i recettori neuropiline e plexine sono usati per indurre la retrazione degli assoni per iniziare la potatura dell'ippocampo-setto e del fascio infrapyramidal (IPB). La potatura stereotipata delle proiezioni dell'ippocampo è risultata significativamente compromessa nei topi che hanno un difetto della Plexina-A3. In particolare, gli assoni che sono collegati a un bersaglio transitorio si ritireranno una volta che i recettori del Plexin-A3 sono attivati ​​dai ligandi di semaforo della classe 3. In IPB, l'espressione di mRNA per Sema3F è presente nell'ippocampo prenatalmente, persa postnatalmente e ritorna nello strato orientale. Per coincidenza, la potatura IPB ad esordio si verifica nello stesso periodo. Nel caso delle proiezioni ippocampo-settali, l'espressione di mRNA per Sema3A è stata seguita dall'avvio della potatura dopo 3 giorni. Ciò suggerisce che la potatura viene innescata quando il ligando raggiunge i livelli di proteina soglia entro pochi giorni dall'espressione di mRNA rilevabile. La potatura degli assoni lungo il tratto corticospinale visivo (CST) è difettosa nei mutanti della neuropilina-2 e nei topi a doppio mutante della plexina-A3 e della plexina-A4. Sema3F è anche espresso nel midollo spinale dorsale durante il processo di potatura. Non è stato osservato alcun difetto di potatura CST motoria in questi mutanti.

La potatura stereotipata è stata osservata anche nell'adattamento dei rami degli assoni sovraestesi dalla formazione retinotopica. Ephrin e i recettori ephrin, Eph, sono stati trovati per regolare e dirigere i rami degli assoni retinici. La segnalazione in avanti tra Ephrin-A ed EphA, lungo l'asse anteriore-posteriore, è stata trovata per inibire la formazione del ramo di assone retinico posteriore a una zona terminale. La segnalazione diretta promuove anche la potatura degli assoni che hanno raggiunto la zona terminale. Tuttavia, non è chiaro se il meccanismo di retrazione visto nella potatura IPB sia applicato negli assoni retinici.

È stato scoperto che la segnalazione inversa tra le proteine ​​di efrin-B e le loro tirosine chinasi del recettore Eph avvia il meccanismo di retrazione nell'IPB. Si osserva che l'efrin-B3 trasduce segnali inversi dipendenti dalla fosforilazione della tirosina in assoni ippocampali che innescano la potatura di fibre IPB eccessive. Il percorso proposto prevede l'espressione di EphB sulla superficie delle cellule bersaglio che provoca la fosforilazione della tirosina di Ephrin-B3. Il successivo legame di Ephrin-B3 con la proteina adattatrice citoplasmatica, Grb4, porta al reclutamento e al legame delle chinasi attivate Dock180 e p21 (PAK). Il legame di Dock180 aumenta i livelli di Rac-GTP e PAK media la segnalazione a valle di Rac attivo che porta alla retrazione dell'assone e alla potatura finale.

Spargimento degli assoni

L'imaging time-lapse degli assoni in ritirata nelle giunzioni neuromuscolari dei topi ha mostrato lo spargimento assonale come possibile meccanismo di potatura. L'assone in ritirata si muoveva in un ordine da distale a prossimale e assomigliava alla retrazione. Tuttavia, ci sono stati molti casi in cui i resti sono stati versati mentre gli assoni si stavano ritirando. I resti, chiamati axosomi, contenevano gli stessi organelli visti nei bulbi attaccati all'estremità degli assoni e venivano comunemente trovati in prossimità dei bulbi. Ciò indica che gli axosomi sono derivati ​​dai bulbi. Inoltre, gli axosomi non avevano citoplasmi densi di elettroni o mitocondri interrotti che indicavano che non si erano formati attraverso la degenerazione walleriana.