Zona subventricolare

La zona subventricolare ( SVZ ) è presente nei tessuti neurali embrionali e adulti nel sistema nervoso centrale dei vertebrati (SNC). Nella vita embrionale, la SVZ si riferisce a una zona proliferativa secondaria contenente cellule progenitrici neurali, che si dividono per produrre neuroni nel processo di neurogenesi. Le cellule staminali neurali primarie del cervello e del midollo spinale, chiamate cellule gliali radiali, risiedono nella zona ventricolare (VZ) (il cosiddetto perché la VZ riveste i ventricoli in via di sviluppo). Nella corteccia cerebrale in via di sviluppo, che risiede nel telencefalo dorsale, SVZ e VZ sono tessuti transitori che non esistono nell'adulto. Tuttavia, l'SVZ del telencefalo ventrale persiste per tutta la vita.

L'SVZ adulto è una struttura cerebrale accoppiata situata attraverso le pareti laterali dei ventricoli laterali. È composto da quattro strati distinti di spessore variabile e densità cellulare, nonché composizione cellulare. Insieme al giro dentato dell'ippocampo, l'SVZ è uno dei due luoghi in cui è stata riscontrata la neurogenesi nel cervello dei mammiferi adulti.

Struttura

Strato I.

Lo strato più interno (strato I) contiene un singolo strato (monostrato) di cellule ependimali che rivestono la cavità ventricolare; queste cellule possiedono ciglia apicali e diverse espansioni basali che possono trovarsi in parallelo o perpendicolare alla superficie ventricolare. Queste espansioni possono interagire intimamente con i processi astrocitici che sono interconnessi con lo strato ipocellulare (Livello II).

Strato II

Lo strato secondario (strato II) prevede un gap ipocellulare vicino al primo ed è stato dimostrato che contiene una rete di processi astrocitici positivi alla proteina dell'acido fibrillare (GFAP) funzionalmente correlati che sono collegati a complessi giunzionali, ma mancano di corpi cellulari tranne che per il raro somata neuronale. Mentre la funzione di questo strato è ancora sconosciuta nell'uomo, è stato ipotizzato che le interconnessioni astrocitiche ed ependimali dello strato I e II possano agire per regolare le funzioni neuronali, stabilire l'omeostasi metabolica e / o controllare la proliferazione e la differenziazione delle cellule staminali neuronali durante lo sviluppo . Potenzialmente, tali caratteristiche dello strato possono fungere da resto della vita o percorso evolutivo precoce per la migrazione cellulare data la somiglianza con uno strato omologo in SVZ bovino dimostrato di avere cellule migratorie comuni solo ai mammiferi di ordine superiore.

Strato III

Il terzo strato (strato III) forma un nastro di corpi cellulari di astrociti che si ritiene mantengano una sottopopolazione di astrociti in grado di proliferare in vivo e formare neurosfere multipotenti con capacità di auto-rinnovamento in vitro. Mentre alcuni oligodendrociti e cellule ependimali sono stati trovati all'interno del nastro, non solo svolgono una funzione sconosciuta, ma non sono comuni rispetto alla popolazione di astrociti che risiedono nello strato. Gli astrociti presenti nello strato III possono essere divisi in tre popolazioni mediante microscopia elettronica, senza funzioni uniche ancora riconoscibili; il primo tipo è un piccolo astrocita di lunghe proiezioni tangenziali orizzontali che si trovano principalmente nello strato II; il secondo tipo si trova tra gli strati II e III e all'interno del nastro astrocitario, caratterizzato dalle sue grandi dimensioni e molti organelli; il terzo tipo si trova tipicamente nei ventricoli laterali appena sopra l'ippocampo ed è di dimensioni simili al secondo tipo ma contiene pochi organelli.

Livello IV

Il quarto e ultimo strato (Livello IV) funge da zona di transizione tra il Livello III con il suo nastro di astrociti e il parenchima cerebrale. È identificato da un'alta presenza di mielina nella regione.

Tipi di cellule

Quattro tipi di celle sono descritti nell'SVZ:

1. Cellule ependimali ciliate (tipo E): sono posizionate rivolte verso il lume del ventricolo e funzionano per far circolare il liquido cerebrospinale.

2. Neuroblasti proliferanti (tipo A): esprimere PSA-NCAM (NCAM1), Tuj1 (TUBB3) e Hu e migrare in ordine di linea verso la lampadina olfattiva

3. Cellule a proliferazione lenta (tipo B): esprimono Nestin e GFAP e funzionano per riscaldare i neuroblasti di tipo A migratori

4. Cellule che proliferano attivamente o progenitori che amplificano il transito (tipo C): esprimono Nestin e formano i cluster interposti tra le catene in tutta la regione

Funzione

La SVZ è un sito noto di neurogenesi e neuroni auto-rinnovanti nel cervello adulto, che serve in quanto tale a causa dei tipi cellulari interagenti, molecole extracellulari e regolazione epigenetica localizzata che promuove tale proliferazione cellulare. Insieme alla zona subgranulare del giro dentato, la zona subventricolare funge da fonte di cellule staminali neurali (NSC) nel processo di neurogenesi adulta. Ospita la più grande popolazione di cellule proliferanti nel cervello adulto di roditori, scimmie e umani. Nel 2010, è stato dimostrato che l'equilibrio tra cellule staminali neuronali e cellule progenitrici neuronali (NPC) viene mantenuto da un'interazione tra la via di segnalazione del recettore del fattore di crescita epidermico e la via di segnalazione di Notch.

Sebbene non sia ancora stato studiato a fondo nel cervello umano, la funzione SVZ nel cervello dei roditori è stata, in una certa misura, esaminata e definita per le sue capacità. Con tale ricerca, è stato scoperto che l'astrocito a doppio funzionamento è la cellula dominante nel roditore SVZ; questo astrocita agisce non solo come una cellula staminale neuronale, ma anche come una cellula di supporto che promuove la neurogenesi attraverso l'interazione con altre cellule. Questa funzione è anche indotta da microglia e cellule endoteliali che interagiscono in cooperazione con le cellule staminali neuronali per promuovere la neurogenesi in vitro, così come i componenti della matrice extracellulare come tenascin-C (aiuta a definire i confini per l'interazione) e Lewis X (lega i fattori di crescita e di segnalazione ai precursori neurali). La SVZ umana è diversa, tuttavia, dalla SVZ roditore in due modi distinti; il primo è che gli astrociti umani non sono in giustapposizione allo strato ependimale, piuttosto separati da uno strato privo di corpi cellulari; il secondo è che l'SVZ umano manca di catene di neuroblasti migratori visti nel SVZ di roditori, a loro volta fornendo un numero minore di cellule neuronali nell'uomo rispetto al roditore. Per questo motivo, mentre il roditore SVZ si rivela una preziosa fonte di informazioni sull'SVZ e sulla sua relazione struttura-funzione, il modello umano si dimostrerà significativamente diverso.

Le modificazioni del DNA epigenetico hanno un ruolo centrale nella regolazione dell'espressione genica durante la differenziazione delle cellule staminali neurali. La conversione della citosina in 5-metilcitosina (5mC) nel DNA da parte della DNA metiltransferasi DNMT3A sembra essere un importante tipo di modificazione epigenetica che si verifica nella SVZ.

Inoltre, alcune teorie attuali suggeriscono che l'SVZ può anche servire come sito di proliferazione per le cellule staminali tumorali cerebrali (BTSC), che sono simili alle cellule staminali neurali nella loro struttura e capacità di differenziarsi in neuroni, astrociti e oligodendrociti. Gli studi hanno confermato che una piccola popolazione di BTSC non solo può produrre tumori, ma può anche mantenerla attraverso innato auto-rinnovamento e capacità multipotenti. Sebbene ciò non consenta di dedurre che i BTSC derivino dalle cellule staminali neurali, solleva una domanda interessante sulla relazione che esiste tra le nostre stesse cellule e quelle che possono causare così tanti danni.

Ricerche attuali

Attualmente ci sono molti aspetti diversi della SVZ studiati da individui nel settore pubblico e privato. Tali interessi di ricerca spaziano dal ruolo dell'SVZ nella neurogenesi, migrazione neuronale diretta, alla tumorigenesi precedentemente menzionata, così come molti altri. Di seguito sono riportati alcuni riassunti del lavoro di tre diversi gruppi di laboratorio incentrati principalmente su un aspetto della SVZ; questi includono il ruolo di SVZ nella sostituzione delle cellule dopo una lesione cerebrale, la simulazione della proliferazione di NSC e il ruolo in vari tumori tumorigenici.

Ruoli della zona subventricolare dei mammiferi nella sostituzione cellulare dopo una lesione cerebrale

Romanko et al. , nel tentativo di osservare varie relazioni di causa ed effetto sull'SVZ a causa di un'incidenza potenzialmente pericolosa sul cervello, descrivono i numerosi esperimenti condotti per determinare tali risultati. Come è stato determinato, la moltitudine di cellule esistenti nell'SVZ è risultata in qualche modo vulnerabile ai loro agenti di esposizione, ma ha influito solo nella misura in cui si possono fare osservazioni riguardo alla sostituzione delle cellule cerebrali morte.

Gli effetti dell'irradiazione sull'SVZ hanno fornito un riconoscimento della quantità o della dose di radiazione che può essere somministrata è determinata principalmente dalla tolleranza delle cellule normali vicino al tumore. Come descritto, l'aumento della dose di radiazioni ed età ha portato a una riduzione in tre tipi di cellule della SVZ, ma è stata osservata la capacità di riparazione della SVZ data la mancanza di necrosi della sostanza bianca; questo significa che SVZ è stato in grado di sostituire gradualmente la neuroglia del cervello. I chemioterapici sono stati anche testati per i loro effetti sull'SVZ, in quanto sono attualmente utilizzati per molte malattie e prevedono complicazioni con il sistema nervoso centrale. Per fare ciò, il metotrexato (MTX) è stato usato da solo e in combinazione con le radiazioni per scoprire che circa il 70% della densità nucleare totale dell'SVZ era esaurito, ma data la perdita di cellule neuroblast (cellule progenitrici), è stato straordinario trovare che i NSC SVZ genererebbero comunque neurosfere simili a soggetti che non hanno ricevuto tale trattamento. In relazione all'interruzione dell'afflusso di sangue al cervello, si è scoperto che l'ipossia / ischemia cerebrale (H / I) riduce anche il conteggio delle cellule della SVZ del 20%, con la distruzione del 50% dei neuroni nello striato e nella neocorteccia, ma il i tipi di cellule dell'SVZ ucciso erano non uniformi come la stessa regione. In seguito a test successivi, è stato scoperto che una porzione diversa di ogni cellula veniva eliminata, eppure la popolazione di cellule SVZ mediali rimaneva in gran parte viva. Ciò può fornire una certa resilienza di tali cellule, con le cellule progenitrici non impegnate che agiscono come popolazione proliferante a seguito di ischemia. La lesione cerebrale meccanica induce anche la migrazione e la proliferazione cellulare, come è stato osservato nei roditori, e può anche aumentare il numero di cellule, negando l'idea precedentemente sostenuta che non è possibile generare nuove cellule neuronali.

In conclusione, questo gruppo è stato in grado di determinare che le cellule dell'SVZ sono in grado di produrre nuovi neuroni e glia per tutta la vita, dato che non subisce danni poiché è sensibile a eventuali effetti deleteri. Pertanto, l'SVZ può riprendersi a seguito di un lieve infortunio e potenzialmente fornire una terapia cellulare sostitutiva ad altre regioni del cervello interessate.

Il neuropeptide Y stimola la proliferazione, la migrazione e la differenziazione dei precursori neurali dalla zona subventricolare nei topi adulti

Nel tentativo di caratterizzare e analizzare il meccanismo relativo alla proliferazione delle cellule neuronali all'interno della zona subventricolare, Decressac et al. osservato la proliferazione di precursori neurali nella zona subventricolare del topo attraverso l'iniezione del neuropeptide Y (NPY) .NPY è una proteina del sistema nervoso centrale comunemente espressa che ha precedentemente dimostrato di stimolare la proliferazione delle cellule neuronali nell'epitelio olfattivo e nell'ippocampo. Gli effetti del peptide sono stati osservati attraverso l'etichettatura della BrdU e il fenotipizzazione cellulare che hanno fornito prove per la migrazione dei neuroblasti attraverso il flusso migratorio rostrale verso il bulbo olfattivo (confermando esperimenti precedenti) e allo striato. Tali dati supportano l'ipotesi dell'autore in quanto la neurogenesi sarebbe stimolata attraverso l'introduzione di tale peptide.

Poiché NPY è un peptide di 36 aminoacidi associato a molte condizioni fisiologiche e patologiche, ha molteplici recettori che sono ampiamente espressi nel cervello di roditori in via di sviluppo e maturo. Tuttavia, dati gli studi in vivo condotti da questo gruppo, il recettore Y1 ha mostrato effetti neuroproliferativi specificamente mediati attraverso l'induzione di NPY con una maggiore espressione nella zona subventricolare. L'identificazione del recettore Y1 fa anche luce sul fatto che il fenotipo di cellule espresse da tali eventi mitotici sono in realtà cellule di tipo DCX + (neuroblasti che migrano direttamente nello striato). Insieme agli effetti dell'iniezione di NPY sulla dopamina striatale, GABA e parametri del glutammato per regolare la neurogenesi nella zona subventricolare (studio precedente), questa scoperta è ancora in esame in quanto potrebbe essere un modulatore secondario dei neurotrasmettitori di cui sopra.

Come è necessario per tutte le ricerche, questo gruppo ha condotto i suoi esperimenti con un'ampia prospettiva sull'applicazione dei loro risultati, che hanno sostenuto potrebbero potenzialmente beneficiare potenziali candidati per la riparazione del cervello endogeno attraverso la stimolazione della proliferazione delle cellule staminali neurali della zona subventricolare. Questa regolazione molecolare naturale della neurogenesi adulta sarebbe aggiunta a terapie di molecole appropriate come il recettore NPY e Y1 testato, oltre ai derivati ​​farmacologici, nel fornire forme gestibili di disturbi neurodegenerativi dell'area striatale.

La zona subventricolare umana: una fonte di nuove cellule e una potenziale fonte di tumori cerebrali

Nel tentativo di caratterizzare il ruolo della zona subventricolare nella potenziale tumorigenesi, Quinones-Hinojosa et al. ha scoperto che le cellule staminali tumorali cerebrali (BTSC) sono cellule staminali che possono essere isolate dai tumori cerebrali mediante saggi simili utilizzati per le cellule staminali neuronali. Nel formare sfere clonali simili alle neurosfere di cellule staminali neuronali, questi BTSC sono stati in grado di differenziarsi in neuroni, astrociti e oligodendrociti in vitro , ma soprattutto in grado di avviare tumori a basse concentrazioni cellulari, fornendo una capacità di auto-rinnovamento. È stato quindi proposto che una piccola popolazione di BTSC con tali capacità di auto-rinnovamento mantenesse i tumori in malattie come la leucemia e il cancro al seno.

Numerosi fattori caratterizzanti portano all'idea proposta di cellule staminali neuronali (NSC) come l'origine delle BTSC, poiché condividono diverse caratteristiche. Queste caratteristiche sono mostrate in figura.

Questo gruppo fornisce prove del ruolo apparente dell'SVZ nella tumorigenesi, come dimostrato dal possesso di recettori mitogenici e dalla loro risposta alla stimolazione mitogenica, in particolare cellule di tipo C che esprimono il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), rendendole altamente proliferative e invasive. Inoltre, l'esistenza di microglia e cellule endoteliali all'interno della SVZ è stata trovata per migliorare la neurogenesi, oltre a prevedere una migrazione direzionale dei neuroblasti dalla SVZ.

Recentemente, la SVZ umana è stata caratterizzata in pazienti con tumore cerebrale a livello fenotipico e genetico. Questi dati rivelano che nella metà dei pazienti l'SVZ è un sito esatto di tumorigenesi mentre nei restanti pazienti rappresenta una regione infiltrata. Pertanto, è chiaramente possibile che nell'uomo esista una relazione tra la generazione NSC della regione e le cellule costantemente auto-rinnovanti dei tumori primari che lasciano il posto a tumori secondari una volta rimossi o irradiati.

Mentre resta da dimostrare definitivamente se le cellule staminali SVZ sono la cellula di origine per tumori cerebrali come i gliomi, ci sono prove evidenti che suggeriscono un aumento dell'aggressività e della mortalità tumorale in quei pazienti i cui gliomi di alto grado si infiltrano o contattano l'SVZ.