streptozotocina

La streptozotocina o streptozocina (INN, USP) ( STZ ) è un agente antineoplastico alchilante naturale che è particolarmente tossico per le cellule beta del pancreas che producono insulina nei mammiferi. È usato in medicina per il trattamento di alcuni tumori delle isole di Langerhans e utilizzato nella ricerca medica per produrre un modello animale per l'iperglicemia in grandi dosi, così come il diabete di tipo 2 o il diabete di tipo 1 a più dosi basse.

uso

La streptozotocina è approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento del carcinoma metastatico delle cellule delle isole pancreatiche. Poiché comporta un sostanziale rischio di tossicità e raramente cura il cancro, il suo uso è generalmente limitato ai pazienti il ​​cui cancro non può essere rimosso con un intervento chirurgico. In questi pazienti, la streptozotocina può ridurre le dimensioni del tumore e ridurre i sintomi (in particolare l'ipoglicemia dovuta all'eccessiva secrezione di insulina da parte degli insulinomi). Una dose tipica è di 500 mg / m2 / die per iniezione endovenosa, per 5 giorni, ripetuta ogni 4-6 settimane.

A causa della sua elevata tossicità per le cellule beta, nella ricerca scientifica, la streptozotocina è stata a lungo utilizzata anche per indurre l'insulite e il diabete su animali da esperimento.

Meccanismo

La streptozotocina è un composto glucosamina-nitrosourea. Come con altri agenti alchilanti della classe nitrosourea, è tossico per le cellule causando danni al DNA, sebbene anche altri meccanismi possano contribuire. Il danno al DNA induce l'attivazione del PARP che è probabilmente più importante per l'induzione del diabete rispetto al danno al DNA stesso. La streptozotocina è abbastanza simile al glucosio per essere trasportata nella cellula dalla proteina di trasporto del glucosio GLUT2, ma non è riconosciuta dagli altri trasportatori di glucosio. Questo spiega la sua tossicità relativa per le cellule beta, poiché queste cellule hanno livelli relativamente elevati di GLUT2.

Storia

La streptozotocina è stata originariamente identificata alla fine degli anni '50 come un antibiotico. Il farmaco è stato scoperto in un ceppo del microbo del suolo Streptomyces achromogenes dagli scienziati della società farmaceutica Upjohn (ora parte di Pfizer) a Kalamazoo, nel Michigan. Il campione di suolo in cui si è verificato il microbo era stato prelevato da Blue Rapids, Kansas, che può quindi essere considerato il luogo di nascita dello streptozotocina. Upjohn ha presentato domanda di protezione brevettuale per il farmaco nell'agosto 1958 e il brevetto USA 3.027.300 è stato concesso nel marzo 1962. I recenti progressi nella comprensione della biosintesi di questo prodotto naturale sono stati fatti da Balskus et al. In breve, gli autori hanno scoperto che il cluster genico responsabile della produzione di streptozotocina negli acromogeni di strepomicidi e hanno identificato una nuova funzione di un enzima di ferro non-eme, SznF, che forma il legame NN nel farmacoforo N-nitrosourea mediante riarrangiamento ossidativo.

A metà degli anni '60, la streptozotocina è risultata selettivamente tossica per le cellule beta delle isole pancreatiche, le cellule che normalmente regolano i livelli di glucosio nel sangue producendo l'ormone insulina. Ciò ha suggerito l'uso del farmaco come modello animale del diabete e come trattamento medico per i tumori delle cellule beta. Negli anni '60 e '70, il National Cancer Institute ha studiato l'uso della streptozotocina nella chemioterapia del cancro. Upjohn presentò l'approvazione della FDA di streptozotocina come trattamento per il carcinoma delle cellule pancreatiche delle isole nel novembre 1976 e l'approvazione fu concessa nel luglio 1982. Il farmaco fu successivamente commercializzato come Zanosar.

Streptozotocin è ormai fuori brevetto e sono disponibili molte formulazioni generiche.