medicina
stavudina
Stavudine ( d4T ), venduto tra gli altri con il marchio Zerit , è un farmaco antiretrovirale usato per prevenire e curare l'HIV / AIDS. È generalmente raccomandato per l'uso con altri antiretrovirali. Può essere usato per la prevenzione dopo una ferita da aghi o altre potenziali esposizioni. Tuttavia, non è un trattamento di prima linea. Viene somministrato per via orale.
Effetti indesiderati comuni comprendono mal di testa, diarrea, vomito, eruzione cutanea e problemi ai nervi periferici. Gli effetti collaterali gravi comprendono lattato ematico elevato, pancreatite e ingrossamento del fegato. Non è generalmente raccomandato in gravidanza. La stavudina appartiene alla classe di farmaci inibitori nucleosidici analogici della trascrittasi inversa (NRTI).
La stavudina è stata descritta per la prima volta nel 1966 e approvata per l'uso negli Stati Uniti nel 1994. È disponibile come farmaco generico. Il costo all'ingrosso nei paesi in via di sviluppo è di 1,86-5,40 USD al mese. L'Organizzazione mondiale della sanità raccomanda che il suo uso sia ridotto a causa di effetti collaterali.
Usi medici
Stavudine è usato nel trattamento dell'infezione da HIV-1, ma non è una cura. Normalmente non è raccomandato come trattamento iniziale. La stavudina può anche ridurre il rischio di sviluppare l'infezione da HIV-1 dopo essere venuta a contatto con il virus sul luogo di lavoro (ad es. Aghi) o attraverso l'esposizione a sangue infetto o altri fluidi corporei. È sempre usato in combinazione con altri farmaci per l'HIV per un migliore controllo dell'infezione e una riduzione delle complicanze dell'HIV.
L'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) raccomanda di eliminare gradualmente la stavudina a causa dei suoi elevati livelli di tossicità. Se il farmaco deve essere usato, si consiglia di utilizzare bassi dosaggi per ridurre l'insorgenza di effetti collaterali; tuttavia, una revisione Cochrane del 2015 non ha riscontrato chiari vantaggi tra i regimi di dosaggio alto e basso.
Gravidanza e allattamento
È stato dimostrato che la stavudina influisce sul feto negli studi sugli animali, ma non sono disponibili dati dagli studi sull'uomo. Pertanto, alle donne in gravidanza deve essere somministrata stavudina solo se i potenziali benefici superano i potenziali danni al feto. Inoltre, sono stati segnalati casi di acidosi lattica fatale in donne in gravidanza in terapia di associazione di stavudina e didanosina con altri agenti antivirali.
I Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie raccomandano alle madri con infezione da HIV di non allattare al seno i loro bambini, al fine di evitare il rischio di trasmissione dell'HIV attraverso il latte materno. Esistono anche prove del fatto che la stavudina entra nel latte materno animale, sebbene non siano disponibili dati per il latte materno umano.
Bambini
Stavudine è sicuro per l'uso nei bambini con infezione da HIV dalla nascita fino all'adolescenza. Gli effetti collaterali e il profilo di sicurezza sono gli stessi degli adulti.
anziano
Non ci sono dati disponibili per l'uso di stavudina negli adulti con infezione da HIV di età pari o superiore a 65 anni. Tuttavia, tra le 12.000 persone di età superiore ai 65 anni, il 30% ha sviluppato una neuropatia periferica. Inoltre, poiché gli anziani hanno maggiori probabilità di avere una ridotta funzionalità renale, hanno maggiori probabilità di sviluppare effetti collaterali tossici.
Eventi avversi
Effetti collaterali comuni
- Nausea
- vomito
- Diarrea
- Mal di testa
- Mal di stomaco
Gravi effetti collaterali
- Neuropatia periferica
- Acidosi lattica
- Pancreatite
- epatotossicità
- Epatomegalia con steatosi
- Lipoatrofia / lipodistrofia (ridistribuzione / accumulo di grasso)
Gli individui sono monitorati per lo sviluppo di questi gravi effetti avversi. Lo sviluppo della neuropatia periferica è dimostrato correlato alla dose e può essere risolto se il farmaco viene sospeso. Gli individui con malattia da HIV-1 avanzata, una storia di neuropatia periferica o individui con altri farmaci associati alla neuropatia sviluppano questo effetto collaterale più spesso.
Stavudina ha dimostrato nei test di laboratorio di essere genotossica, ma con dosi cliniche i suoi effetti cancerogeni sono inesistenti. Iperlattatemia, perdita di densità minerale ossea (BMD), riduzione del grasso degli arti e aumento dei trigliceridi sono stati riscontrati quando somministrati in alti dosaggi. È anche uno dei farmaci antivirali più probabili a causare lipodistrofia e per questo motivo non è più considerato un trattamento adeguato per la maggior parte dei pazienti nei paesi sviluppati.
HLA-B * 4001 può essere usato come marker genetico per prevedere quali pazienti svilupperanno lipodistrofia associata alla stavudina, per evitare o ridurre la durata della stavudina secondo uno studio condotto in Thailandia.
È ancora usato come prima scelta nella terapia di prima linea in contesti poveri di risorse come in India. Solo in caso di sviluppo di neuropatia periferica o gravidanza viene cambiata la scelta successiva, la zidovudina. La sicurezza e l'efficacia della titolazione del dosaggio non sono state riportate nei pazienti naive al trattamento. È stato riportato solo in quei pazienti con soppressione virologica sostenuta. Questi risultati non sono generalizzati alla stavudina utilizzata nei pazienti naïf ART con elevate cariche virali.
Lunedì 30 novembre 2009, l'Organizzazione mondiale della sanità ha dichiarato che "raccomanda ai paesi di eliminare gradualmente l'uso di stavudina, o d4T, a causa dei suoi effetti collaterali irreversibili a lungo termine. La stavudina è ancora ampiamente utilizzata nella terapia di prima linea nello sviluppo paesi a causa del basso costo e della vasta disponibilità. Zidovudine (AZT) o tenofovir (TDF) sono raccomandati come alternative meno tossiche e ugualmente efficaci. "
Meccanismo di azione
La stavudina è un analogo nucleosidico della timidina. È fosforilato dalle chinasi cellulari in un trifosfato attivo. Il trifosfato di stavudina inibisce la trascrittasi inversa dell'HIV competendo con il substrato naturale, la timidina trifosfato. La trascrittasi inversa è l'enzima utilizzato dal virus per creare una copia del DNA del suo RNA al fine di inserire il suo materiale genetico nel DNA dell'ospite. Dopo l'incorporazione nel filamento di DNA, il trifosfato di stavudina provoca l'interruzione della replicazione del DNA.
farmacocinetica
Assorbimento: la stavudina ha un rapido assorbimento e una buona biodisponibilità orale (F = 0,86).
Distribuzione: la stavudina non si lega alle proteine nel sangue.
Metabolismo: la clearance della stavudina è influenzata minimamente dal metabolismo epatico. L'ossidazione e la glucuronidazione producono metaboliti minori.
Eliminazione: la stavudina viene eliminata principalmente nelle urine e principalmente nella sua forma invariata.
Interazioni farmacologiche
L'uso simultaneo di zidovudina non è raccomandato, poiché può inibire la fosforilazione intracellulare di stavudina. Altri farmaci anti-HIV non possiedono questa proprietà.
La stavudina non è legata alle proteine né inibisce le principali isoforme del citocromo P450. Pertanto, sono improbabili interazioni farmacologiche significative con farmaci metabolizzati attraverso questi percorsi o farmaci legati alle proteine.
Storia
Stavudine fu creato per la prima volta da Jerome Horwitz negli anni '60 e in origine fu chiamato D4T. Quando l'epidemia di AIDS si è verificata negli anni '80, William Prusoff e il Dr. Tai-Shun Lin hanno scoperto le proprietà anti-HIV di Stavudine. La società farmaceutica Bristol-Myers Squibb produce il farmaco con il nome commerciale Zerit.
È anche il primo farmaco ad ottenere lo status di binario parallelo nel 1992 dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, che ha permesso all'agenzia di rendere disponibile la Stavudina ai pazienti prima di essere approvata. Stavudine è stata sottoposta al processo di approvazione accelerata della FDA. Attraverso questo processo, l'efficacia di Stavudine è stata misurata dal suo effetto sul marker surrogato, CD4, anziché sugli endpoint clinici. La FDA ha concluso che un aumento della conta delle cellule CD4 era un indicatore dell'efficacia del farmaco contro l'AIDS e l'infezione da HIV. La stavudina era il quarto farmaco ad essere approvato dalla FDA per il trattamento dell'AIDS e dell'infezione da HIV il 27 giugno 1994. Anche dopo l'approvazione, sono stati proseguiti gli studi per valutare il beneficio clinico del farmaco. Se non vi è alcuna indicazione di benefici clinici, l'approvazione accelerata può essere revocata.
Nel 2018 Mylan Pharmaceuticals ha interrotto la produzione di capsule di stavudina da 20 mg, 30 mg e 40 mg.
