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Complesso di Pre-Bötzinger

Complesso di Pre-Bötzinger

Il complesso pre-Bötzinger (preBötC) è un gruppo di interneuroni nel gruppo respiratorio ventrale del midollo cerebrale. Questo complesso ha dimostrato di essere essenziale per la generazione del ritmo respiratorio nei mammiferi. L'esatto meccanismo di generazione e trasmissione del ritmo ai nuclei motori rimane controverso e argomento di molte ricerche.

Diversi composti sintetici hanno dimostrato di agire su neuroni specifici del preBötC, la maggior parte dei quali sono agonisti selettivi o antagonisti ai recettori dei sottotipi sui neuroni nelle vicinanze. Poiché molti di questi neuroni esprimono i recettori GABA, glutammato, serotonina e adenosina, i prodotti chimici personalizzati per legarsi in questi siti sono i più efficaci per alterare il ritmo respiratorio.

L'adenosina modula l'uscita preBötC tramite l'attivazione dei sottotipi di recettori A1 e A2A. Un agonista del recettore dell'adenosina A1 ha dimostrato di deprimere la ritmogenesi preBötC indipendentemente dai neurotrasmettitori GABA e glicina in preparati in vitro di topi 0-7 giorni. Un altro farmaco sintetico specifico del sottotipo di recettore dell'adenosina A2A è CGS-21680 che ha dimostrato di causare apnee in cuccioli di ratto di età compresa tra 14 e 21 giorni in vivo . Per questo motivo, è stato utilizzato come modello per studiare condizioni patologiche come l'apnea della prematurità e la sindrome della morte improvvisa del bambino.

La regione prende il nome dalla varietà di vino Silvaner (Boetzinger), servita alla conferenza in cui la regione fu nominata.

Descrizione

Il complesso pre-Bötzinger (pre-BötC), una proiezione del complesso Botzinger, svolge un ruolo importante nella regolazione della respirazione nei mammiferi. È uno dei quattro gruppi cellulari del gruppo respiratorio ventrale (VRG). Si ipotizza che il complesso pre-Bötzinger sia la posizione principale del circuito di generazione del pattern ritmico coinvolto nella respirazione. Contiene anche cellule che avviano la respirazione spontanea. Sono in corso ricerche sui meccanismi coinvolti, ma al momento non è chiaro come sia regolato questo sistema di interneuroni.

La ritmogenesi, la generazione del ritmo, è modulata dalle proprietà della membrana e dalle interazioni sinaptiche che si verificano negli interneuroni, nei neuroni del pacemaker a scoppio intrinseco e nei neuroni follower all'interno del complesso pre-Bötzinger. Insieme, questi neuroni formano una rete intrinseca che può essere regolata da una vasta gamma di neurotrasmettitori, aminoacidi e segnali chimici, come adenosina, GABA e glicina.

Il complesso pre-Bötzinger produce due tipi di ritmi respiratori a livelli normali di ossigeno. Nell'eupnea, o respirazione normale, il pre-BötC genera un ritmo che è veloce e di bassa ampiezza. I sospiri, d'altra parte, consistono in un ritmo di ampiezza lento e grande. Ogni tipo di ritmo è generato dagli stessi neuroni nel complesso pre-Bötzinger, ma attraverso diversi meccanismi, recettori e correnti ioniche che sono controllati da cambiamenti nel comportamento o nell'ambiente dell'organismo. Sotto bassi livelli di ossigeno, il complesso pre-Bötzinger deve riorganizzare l'attività dei suoi neuroni e richiede l'assistenza di altre strutture cerebrali, come i ponte, per generare ansimanti. Il fastidio è caratterizzato da un ritmo che ha un aumento più rapido, raffiche più brevi e una frequenza più bassa.

Il pre-BötC è in grado di generare ritmi respiratori stabili con vari gradi di ossigenazione e in varie condizioni del suo ambiente utilizzando la riconfigurazione della rete e la neuromodulazione. La struttura contiene una rete centrale all'interno di una rete più ampia di nuclei interconnessi che funzionano per mantenere i ritmi respiratori e la neuroplasticità e la dipendenza dallo stato della respirazione. Due caratteristiche chiave del pre-BötC sono la sua stabilità e la sua capacità di adattarsi alle mutevoli condizioni ambientali e comportamentali.

Struttura

Situato all'interno del midollo ventrolaterale, il complesso pre-Bötzinger contiene sottoreti che detengono sinapsi distinte e proprietà intrinseche della membrana. Nei mammiferi, il sistema di rete respiratoria e i nuclei che controllano la modulazione respiratoria si trovano lungo l'asse neuronale. Le reti neuronali coinvolte nella funzione respiratoria si trovano nella colonna respiratoria ventrale (VRC). Dal rostrale al caudale, queste reti includono il nucleo retrotrapezoidale / complesso del gruppo respiratorio parafacciale (RTN / pFRG), il complesso Bötzinger, il complesso pre-Bötzinger (pre-BötC), il gruppo respiratorio ventrale rostrale (rVRG) e il VRG caudale (cVRG). Il ponte dorsale, incluso il nucleo di Kolliker-Fuse e il complesso parabrachiale, svolgono un ruolo importante nel controllo respiratorio e nella generazione del ritmo. Altre aree che aiutano a controllare la respirazione sono il cervelletto, la neocorteccia e il grigio periaqueduttale (linguaggio e respirazione). La generazione e la modulazione dell'eupnea e la transizione tra le fasi inspiratoria ed espiratoria sono state implicate anche nella generazione del ritmo respiratorio.

Collegamenti importanti

Il complesso pre-BötC opera negli animali come parte di una rete più ampia che riceve informazioni critiche e segnali di input da altre aree del cervello, tra cui il ponte e il nucleo parafacciale. Una porzione isolata del complesso può continuare a generare attività ritmica respiratoria e può essere registrata dal nucleo del motore ipoglosso, che riceve input attraverso una popolazione internauronale esterna.

Funzione

Tipi di ritmi respiratori controllati

La respirazione ritmica respiratoria si adatta continuamente alla postura, al livello di attività, al linguaggio dell'organismo e può rivelare se qualcuno è calmo, agitato o spaventato. La plasticità dei meccanismi coinvolti nel comportamento respiratorio è modulata in parte dal complesso pre-Bötzinger. L'interruzione causa perdita irreversibile o grave interruzione della respirazione in vivo. La frequenza e l'ampiezza cambiano in base alle esigenze comportamentali e metaboliche dell'organismo che controlla. La respirazione è quindi estremamente sensibile allo stato interno dell'organismo. Il complesso pre-Bötzinger è una rete generatrice di ritmi, che è composta da micro reti che funzionano all'interno di reti più grandi per creare ritmi caratteristici e schemi di respirazione, tra cui attività eupneiche, sospiranti e ansimanti. Questa singola rete neuronale può creare molteplici schemi ritmici respiratori ed è di per sé sia ​​necessaria che sufficiente per generare ritmi respiratori.

La sua funzione principale è quella di generare e coordinare il ritmo respiratorio e la cessazione della respirazione. Il complesso contribuisce anche a integrare input modulatori e sensoriali che alimentano la sua rete più ampia con la capacità di adattarsi ai cambiamenti nelle caratteristiche comportamentali, metaboliche e di sviluppo dell'organismo. Disturbi nei processi neuromodulatori che agiscono su canali ionici, recettori e secondi messaggeri sono stati associati a numerose condizioni patofisiologiche, come la sindrome di Rett e la sindrome della morte improvvisa del bambino.

Entrambi i ritmi eupneico e sospiro comportano l'attivazione della maggior parte dei neuroni. Tuttavia, ogni tipo di attività ritmica dipende da meccanismi distinti. Il sospiro fittizio dipende in modo critico dai meccanismi sinaptici che coinvolgono canali del calcio di tipo P / Q, indicativi di un sottoinsieme di neuroni con sinapsi specializzate per questo tipo di generazione del ritmo, poiché solo un numero molto piccolo di neuroni respiratori riceve input glutamatergici che dipendono da P / Q tipo di correnti di calcio. Il tipo ritmico sospiro fittizio dipende anche dall'attivazione del recettore mGluR8. L'attività ritmica eupneica si basa su meccanismi NMDA-dipendenti.

Quando si trova in uno stato ossigenato basso (ipossia) la rete respiratoria risponde passando a un aumento seguito da una fase depressiva, controllata nel pre-BötC. Durante la fase depressiva, l'esplosione inspiratoria passa da un'esplosione crescente a forma di campana a un'esplosione decrescente, una caratteristica principale del respiro affannoso. I modelli di scarica neuronale vengono alterati durante l'inibizione sinaptica depressa, contribuendo alla riforma della rete. Molti neuroni respiratori nel midollo ventrolaterale inattivano prima della cessazione frenica e / o ipoglossale (XII). Questi neuroni sono incoerenti nella loro risposta alle esplosioni ritmiche e diventano de- o iperpolarizzati. Con l'ipossia si osserva anche una riduzione della trasmissione sinaptica.

Correnti ioniche

Esistono diverse correnti interne che aiutano a produrre potenziali d'azione e esplosioni nei neuroni del pacemaker. Esistono due principali correnti di sodio dipendenti dalla tensione che contribuiscono alla depolarizzazione e all'attivazione dei potenziali d'azione nei neuroni. La corrente di sodio veloce e transitoria produce una grande depolarizzazione che attiva il potenziale di azione iniziale nei neuroni, tuttavia questa corrente viene rapidamente inattivata e non aiuta a mantenere l'attività di scoppio nei neuroni. Per ottenere esplosioni, una corrente di sodio persistente fornisce abbastanza depolarizzazione per facilitare l'attivazione di potenziali d'azione durante uno scoppio. A differenza della corrente di sodio veloce e transitoria, la corrente di sodio persistente (INaP) viene attivata a potenziali di membrana molto bassi e ha una inattivazione molto più lenta, che consente ai neuroni di sparare intrinsecamente potenziali di azione a potenziali di membrana sotto soglia. Gli studi hanno dimostrato che l'inattivazione di questa corrente di sodio persistente aiuta a porre fine alle esplosioni nei neuroni del pacemaker. Il tempo necessario affinché INaP si riattivi nuovamente stabilisce il periodo di tempo tra ogni raffica. Il neurone può ricevere input sinaptici e diverse quantità di correnti verso l'interno e verso l'esterno per regolare il tempo tra ogni scoppio, che alla fine aiuta a generare uno schema respiratorio specifico.

I canali di dispersione di sodio di NALCN sembrano dare origine a una corrente interna che può svolgere un ruolo importante nella modulazione dell'attività di scoppio e spiking. Questi canali cationici non selettivi forniscono una corrente di sodio indipendente dalla tensione che aiuta anche a depolarizzare leggermente i neuroni. I canali sono regolati da recettori accoppiati a proteine ​​G che possono attivare o inibire i canali NALCN a seconda del neurotrasmettitore che lega il recettore e la specifica via di segnalazione che è coinvolta. L'attivazione dei recettori muscarinici M3 da acetilcolina e NK1 da parte della sostanza P aumenta significativamente le correnti NALCN, mentre l'attivazione di CaSR da parte del calcio arresta il flusso delle correnti. Poiché i canali di perdita di sodio NALCN sembrano contribuire alla depolarizzazione dei neuroni, la loro regolazione da parte dei recettori accoppiati alle proteine ​​G può essere vitale per l'alterazione dei ritmi di esplosione e respirazione.

Altre correnti interne che aiutano a generare picchi e scoppi intrinseci nei neuroni del pacemaker sono la corrente di calcio e le correnti non specifiche attivate dal calcio (ICAN). Quando un neurone viene depolarizzato, vengono attivati ​​i canali del calcio in tensione e il calcio è in grado di fluire nella cellula che di solito porta al rilascio di neurotrasmettitori. I coloranti sensibili al calcio hanno dimostrato che le concentrazioni interne di calcio aumentano durante le esplosioni. L'attivazione di diversi canali del calcio ha effetti distinti sull'attività dei neuroni nel complesso pre-Bötzinger. È noto che i canali del calcio di tipo L aumentano la frequenza dei potenziali d'azione in alcuni neuroni, il che potrebbe essere il motivo per cui è stato osservato un afflusso di calcio attraverso questi canali durante l'aumento quando i tessuti hanno bassi livelli di ossigeno. I canali del calcio di tipo P / Q sono principalmente responsabili del rilascio di neurotrasmettitori che eccitano o attivano i neuroni post-sinaptici. Gli studi hanno dimostrato che il blocco di questi canali porta all'inibizione dei sospiri, il che indica che il flusso di calcio attraverso questi canali è necessario per i sospiri. Altre ricerche hanno anche suggerito che il flusso di calcio attraverso i canali del calcio di tipo N è essenziale per la normale respirazione ed è responsabile dell'attivazione dei canali del potassio dipendenti dal calcio. Le correnti di cationi non selettivi attivate dal calcio sono importanti per l'attività intrinseca di spionaggio e scoppio nei neuroni del pacemaker CS. I recettori del glutammato metabotropico 1/5 sembrano essere importanti per l'aumento del calcio intracellulare che attiva l'ICAN. Lo scoppio iniziale in un neurone di solito porta all'attivazione della corrente di sodio transitoria e ai diversi tipi di correnti di calcio, che depolarizzano la cellula abbastanza da attivare i recettori NMDA e l'ICAN, che aiuta le cellule a rigenerare le sue esplosioni.

Il rapporto tra le correnti interne ed esterne aiuta a determinare l'attività dei neuroni del pacemaker nel complesso pre-Bötzinger. Le principali correnti esterne coinvolte nella regolazione dell'attività dei neuroni sono le correnti di potassio. Sebbene il ruolo esatto delle correnti di potassio sia ancora oggetto di studio, sembra che le correnti di dispersione di potassio e sodio siano cruciali per la ritmicità del complesso pre-Bötzinger. Le correnti transitorie di potassio di tipo A sono più comuni nei neuroni coinvolti nel processo di ispirazione. Quando le correnti di potassio di tipo A sono state bloccate con 4-AP in sezioni del complesso pre-Bötzinger, sono state colpite le esplosioni sincronizzate nei neuroni inspiratori e la comunicazione con i pool motori ipoglosso che aiutano a regolare la respirazione. Ciò suggerisce che sono necessarie correnti transitorie di potassio di tipo A per le esplosioni sincronizzate nei neuroni inspiratori e per un efficace controllo respiratorio. Altri canali di potassio come i canali di potassio dipendenti dal calcio di grande conduttanza e i canali di potassio dipendenti dal cloruro di sodio sembrano porre fine ai potenziali di scoppio nei neuroni. Inoltre, i canali del potassio ATP-dipendenti aiutano i neuroni a rilevare i cambiamenti nei livelli di energia o di ossigeno per modificare i modelli di respirazione. Questi canali sono attivati ​​da diminuzioni dell'ATP, il che suggerisce che forniscono l'iperpolarizzazione necessaria durante l'ipossia.

Tipi di neuroni

Esistono due tipi di neuroni nel pre-BötC: neuroni non produttori di pacemaker e pacemaker. I neuroni non pacemaker entrano in uno stato di accensione tonica o quiescente, mentre i neuroni pacemaker hanno un potenziale di scoppio spontaneo. I neuroni del pacemaker possono essere ulteriormente suddivisi in neuroni del pacemaker sensibili al cadmio (CS) e al cadmio insensibile (CI). Lo scoppio dei neuroni CS è mediato dall'ICAN, una corrente cationica non specifica, mentre l'IC dipende dalla corrente di sodio persistente (INAP). L'inibizione di queste correnti nei sottotipi di pacemaker interrompe la loro capacità di esplodere spontaneamente in isolamento sinaptico. Sebbene contribuiscano in modo determinante alla corrente interiore, queste due correnti non sono le uniche a mediare i pacemaker. Contribuiscono anche alle proprietà neuronali non manifatturiere.

Le proprietà di scoppio del pacemaker e del neurone non produttrice funzionano su uno spettro e hanno diversi gradi di potenziale di scoppio. I neuromodulatori, come NE, SP o 5-HT, solo per citarne alcuni, possono indurre lo scoppio di non produttori. Sebbene i contributi dei neuroni non produttori di pacemaker e pacemaker siano un gradiente, differiscono nel loro contributo quando si passa dall'attività eupneica a quella ansimante. L'attività eupneica richiede l'attivazione di meccanismi di scoppio ICAN e INaP-dipendenti, neuroni di pacemaker che su correnti ICAN iperpolarizzano selettivamente durante stati di bassi ossigenati, il che significa che il sistema dipende maggiormente dalle correnti INaP durante il respiro affannoso. La generazione di sospiri è più sensibile ai cambiamenti INaP, quindi può contare in qualche modo sul contributo del neurone del pacemaker. Inoltre, la complessa rete respiratoria si basa su diversi contributi di diversi tipi di meccanismi di scoppio.

neuromodulazione

La complessa regolazione del ritmo respiratorio comporta l'integrazione di più molecole di segnalazione e l'attivazione di numerosi diversi recettori metabotropici e ionotropici. Questi includono noradrenalina, serotonina, acetilcolina, sostanza P, ATP, TRH, somatostatina, dopamina, endorfine e adenosina, che a loro volta attivano i recettori accoppiati alle proteine ​​g per produrre le diverse risposte mediate dal complesso pre-Bötzinger.

I neuroni non produttori di pacemaker e pacemaker coinvolti nell'ispirazione sono stimolati da NE. Si trovano all'interno del pre-BötC e agiscono attraverso i meccanismi alfa-1, alfa-2 e beta-noradrenergici. La NE induce lo scoppio dipendente dall'ICAN nei non produttori di pacchi attivi e depolarizza i pacemaker CI, aumentando la frequenza del loro scoppio. Nei pacemaker CS, NE aumenta solo l'ampiezza del potenziale di azionamento depolarizzante e il numero di potenziali d'azione durante lo scoppio, ma non influenza la frequenza di scoppio nei pacemaker CS, a differenza dei pacemaker CI.

I neuroni serotoninergici sono anche coinvolti nei sistemi respiratori. Le loro azioni sono diverse e dipendono dal livello di attività e dalle specie dell'animale. La serotonina svolge un ruolo critico nell'alterazione dei neuroni del pacemaker coinvolti nel respiro affannoso e nella normale attività respiratoria. Il blocco del recettore 5-HT2 elimina le esplosioni che si verificano nei neuroni del pacemaker e porta all'abolizione dei rantoli. Il blocco di questo recettore è quindi problematico, specialmente nella SIDS, perché il respiro affannoso è un meccanismo importante coinvolto nella autoresuscitazione. Una mancanza di legame della serotonina al recettore 2 della serotonina porta all'incapacità di autoresuscitare a causa della mancanza di spinta per ansimare.

Anche la sostanza P, un modulatore peptidergico, svolge un ruolo nella neuromodulazione del pre-BötC. È spesso correlato ad altri neurotrasmettitori. La sostanza P attiva la frequenza inspiratoria a livello della rete e dei sistemi comportamentali. A livello cellulare, la sostanza P è coinvolta lentamente nella depolarizzazione dei neuroni non produttori di porcellana, causando un aumento del potenziale tasso di innesco dell'azione. Il neuropeptide può anche attivare pacemaker CS e, meno drammaticamente, pacemaker CI. Ciò porta ad un aumento di ampiezza, frequenza e durata del burst. Quando la sostanza P è correlata alla serotonina, svolge un ruolo cruciale nella risposta ipossica. Ciò si verifica perché la sostanza P stabilizza il ritmo respiratorio attraverso la depolarizzazione dei neuroni e l'attivazione dei neuroni del pacemaker.

L'acetilcolina svolge un importante ruolo modulatorio sul sistema respiratorio alterando i recettori nicotinici e muscarinici. La soppressione dei recettori muscarinici e l'attivazione dei recettori nicotinici a causa dell'esposizione prenatale alla nicotina sono state collegate alla SIDS. Ciò è dovuto alla riduzione della trasmissione sinaptica eccitatoria in un nucleo e alla maggiore eccitabilità nei motoneuroni causata dall'attivazione nicotinica.

Molti altri neuromodulatori hanno ruoli nella respirazione. I suddetti sono semplicemente tre esempi.

Cambiamenti omeostatici

Lo studio della risposta respiratoria all'ipossia acuta intermittente (AIH), episodi ripetuti di ipossia, rivela la connessione a vari disturbi respiratori, come la sindrome di Rett e l'apnea ostruttiva del sonno. L'IAH porta ad aumenti persistenti della frequenza respiratoria e dell'ampiezza delle esplosioni motorie neuronali integrate in vivo. Questi cambiamenti che durano per 90 minuti o più sono definiti facilitazione a lungo termine (LTF). AIH provoca cambiamenti omeostatici in più siti del sistema respiratorio; il pre-BötC è probabilmente il sito dell'LTF, poiché l'ipossia intermittente provoca un aumento della frequenza persistente dopo un'ipossia in corso. Il sistema respiratorio è regolato da molteplici forme di plasticità sinaptica a lungo termine.Il ruolo dell'inibizione sinaptica si è dimostrato diffuso e diffuso critico all'interno della complessa rete respiratoria espiratoria di Botzinger, attraverso tecniche di correlazione incrociata e di mappatura antidromica. Le connessioni inibitorie scoperte indicano la loro capacità di collegare diverse classi di neuroni, la loro importanza nel regolare l'intervallo di ispirazione e la loro capacità di controllare il potenziale guida dei neuroni respiratori. Queste caratteristiche mostrano l'interazione tra il gruppo respiratorio parafacciale e il complesso pre-Bötzinger, che consente di produrre espirazione attiva mediante inibizione sinaptica all'interno della rete respiratoria. L'inibizione sinaptica è fondamentale per consentire al complesso pre-Bötzinger di comunicare con altri centri respiratori al fine di generare attività respiratoria.

I neuroni inibitori glicinergici e GABAergici costituiscono la metà di tutti i neuroni inspiratori. L'esposizione del complesso pre-Bötzinger a questi neurotrasmettitori inibitori provoca la natura ritmica associata alla respirazione. Il blocco di questa inibizione da Glycine o GABA rende i suoi neuroni incapaci di passare dalla fase attiva alla fase di inspirazione, dimostrata da una più breve attività inspiratoria (come visto in vivo). Tuttavia, l'assenza di sinapsi inibitorie determinava ancora un'attività respiratoria ritmica in vitro e in situ. Ciò è in gran parte dovuto al fatto che il ritmo respiratorio deriva da numerosi aspetti, con l'inibizione sinaptica che gioca solo una parte.

Oltre alla regolazione sinaptica inibitoria del ritmo respiratorio all'interno del complesso pre-Bötzinger, esiste anche una componente eccitatoria che utilizza principalmente recettori AMPA. La generazione di ispirazioni è dovuta a una cascata di segnalazione che coinvolge l'afflusso di Ca2 + transitorio a seguito del glutammato che attiva un recettore postsinaptico. Oltre al ruolo dei glutammati nell'attivazione della spinta sinaptica dell'ispirazione, si comprende anche che i neuroni del pacemaker, con proprietà autonome dipendenti dalla tensione, sono anche responsabili della generazione del ritmo respiratorio. La prova di ciò si riscontra quando si isolano i neuroni all'interno del complesso pre-Bötzinger, che si traduce in esplosioni ritmiche dovute a micronetworks accoppiate sinapticamente.

Tuttavia, la generazione del ritmo respiratorio richiede altri componenti eccitatori, come il glutammato, al fine di produrre una vasta gamma di funzioni comportamentali tra cui l'attività eupneica e il sospiro. Il complesso pre-Bötzinger è responsabile della generazione della grande varietà di componenti che compongono il ritmo respiratorio. Il compimento di queste precise attività richiede popolazioni di neuroni distinte che si sovrappongono per consentire la generazione di diverse azioni respiratorie. L'attività eupneica viene generata utilizzando il meccanismo eccitatorio attraverso il recettore del glutammato NMDA. I sospiri hanno una generazione differenziale originata dai neuroni del pacemaker. Il complesso pre-Bötzinger è in grado di generare attività ritmiche differenziali a causa della complessa integrazione delle proprietà modulanti, sinaptiche e intrinseche dei neuroni coinvolti.

Rilevazione dell'ossigeno

Oltre al suo coinvolgimento nella generazione del ritmo respiratorio, il complesso pre-Bötzinger è anche in grado di integrare le informazioni sensoriali dai cambiamenti nell'ambiente biochimico, in particolare l'ossigeno. La capacità di rilevare l'ipossia focale provoca una risposta eccitatoria nell'uscita motoria responsabile della respirazione, che provoca alterazioni nel modello di attivazione dei neuroni all'interno del complesso pre-Bötzinger. Tra questi cambiamenti vi sono la transizione di una rete completamente integrata che coinvolge reti complesse e meccanismi autonomi, verso un sistema dipendente dall'attività dei neuroni del pacemaker attraverso l'attivazione della corrente di sodio. L'ipossia provoca ansimanti a causa della maggiore dipendenza dalla corrente di sodio e della sovrapposizione nelle reti tra la generazione del ritmo respiratorio e la sensibilizzazione intrinseca all'ossigeno.

Malattie associate

  • Sindrome di Rett
  • Apnea notturna