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uabaina

uabaina

Ouabain / wɑːˈbɑːɪn / o / ˈwɑːbeɪn, ˈwæ- / (dal waabaayo somalo, "veleno di freccia" attraverso ouabaïo francese) noto anche come g-strophanthin , è una sostanza tossica di origine vegetale che veniva tradizionalmente usata come veleno di freccia nell'Africa orientale per entrambi caccia e guerra. Ouabain è un glicoside cardiaco e, a dosi più basse, può essere usato in medicina per trattare l'ipotensione e alcune aritmie. Agisce inibendo la Na / K-ATPase, nota anche come pompa a ioni sodio-potassio.

È classificata come sostanza estremamente pericolosa negli Stati Uniti, come definita nella Sezione 302 della legge sulla pianificazione delle emergenze e del diritto comunitario alla conoscenza degli Stati Uniti (42 USC 11002) ed è soggetta a rigidi requisiti di segnalazione da parte di strutture che producono, immagazzinano, o usalo in quantità significative.

fonti

Ouabain si trova nelle radici, negli steli, nelle foglie e nei semi delle piante Acokanthera schimperi e Strophanthus gratus , entrambe originarie dell'Africa orientale.

Meccanismo di azione

Ouabain è un glicoside cardiaco che agisce inibendo la pompa a ioni sodio-potassio Na⁺ / K⁺-ATPase (ma non è selettivo). Una volta che ouabain si lega a questo enzima, l'enzima cessa di funzionare, portando ad un aumento del sodio intracellulare. Questo aumento del sodio intracellulare riduce l'attività dello scambiatore sodio-calcio (NCX), che pompa uno ione calcio fuori dalla cellula e tre ioni sodio nella cellula lungo il gradiente di concentrazione. Pertanto, la diminuzione del gradiente di concentrazione di sodio nella cellula che si verifica quando viene inibita la Na / K-ATPase riduce la capacità dell'NCX di funzionare. Questo a sua volta eleva il calcio intracellulare. Ciò comporta una maggiore contrattilità cardiaca e un aumento del tono vagale cardiaco. Il cambiamento nei gradienti ionici causato da ouabain può anche influenzare la tensione di membrana della cellula e provocare aritmie cardiache.

Sintomi

Un sovradosaggio di ouabain può essere rilevato dalla presenza dei seguenti sintomi: contrazioni rapide della muscolatura del collo e del torace, difficoltà respiratoria, aumento del battito cardiaco irregolare, aumento della pressione sanguigna, convulsioni, respiro sibilante, schiocchi e rantolii rantolanti. La morte è causata da arresto cardiaco.

Tossicologia

Ouabain è un composto altamente tossico con un LD50 di 5 mg / kg quando somministrato per via orale ai roditori. Tuttavia, ouabain ha una bassa biodisponibilità e viene assorbito male dal tratto alimentare poiché gran parte della dose orale viene distrutta. La somministrazione endovenosa determina maggiori concentrazioni disponibili e ha dimostrato di ridurre il LD50 a 2,2 mg / kg, anche nei roditori. Dopo somministrazione endovenosa, l'inizio dell'azione si verifica entro 3–10 minuti nell'uomo con il massimo effetto che dura per 1,5 ore.

Ouabain viene eliminato per escrezione renale, sostanzialmente invariato.

Effetti biologici

Ouabain endogeno

Nel 1991, uno specifico inibitore della pompa del sodio ad alta affinità indistinguibile da ouabain è stato scoperto per la prima volta nella circolazione umana e proposto come uno dei potenziali mediatori della pressione arteriosa a lungo termine e della maggiore escrezione di sale in seguito a carico di sale e volume. Questo agente era un inibitore della pompa del sodio che agiva in modo simile alla digitale. Numerose tecniche analitiche hanno portato alla conclusione che questa molecola circolante era ouabain e che gli umani la stavano producendo come ormone endogeno. Una grande parte della comunità scientifica ha convenuto che questo inibitore era ouabain endogeno e che c'erano forti prove per indicare che era sintetizzato nella ghiandola surrenale. Una prima interpretazione speculativa dei dati analitici ha portato alla proposta che ouabain endogena potrebbe essere stato l'epimer 11, cioè un isomero di ouabain vegetale. Tuttavia, questa possibilità è stata esclusa da vari metodi tra cui la sintesi dell'epimer 11 e la dimostrazione che ha un comportamento cromatografico diverso da ouabain. Criticamente, le osservazioni primarie relative all'identificazione di ouabain nei mammiferi sono state ripetute e confermate utilizzando una varietà di fonti di tessuto in tre diversi continenti con metodi analitici avanzati come riassunti altrove

Nonostante la diffusa conferma analitica, alcuni si sono chiesti se questa sostanza endogena sia presente o meno. Gli argomenti si basavano meno su dati analitici rigorosi, ma più sul fatto che i test immunologici non sono né completamente specifici né affidabili. Pertanto, è stato suggerito che alcuni test per ouabain endogeno hanno rilevato altri composti o non hanno rilevato affatto ouabain. Inoltre, è stato suggerito che il ramnosio, il componente L-zucchero di ouabain, non poteva essere sintetizzato all'interno del corpo nonostante i dati pubblicati contrariamente. Ancora un altro argomento contro l'esistenza di ouabain endogena è stata la mancanza di effetto della rostafuroxin (un antagonista del recettore ouabain di prima generazione) sulla pressione sanguigna in una popolazione non selezionata di pazienti ipertesi.

Usi medici

Sebbene ouabain non sia più approvato per l'uso negli Stati Uniti, in Francia e in Germania, ouabain per via endovenosa ha una lunga storia nel trattamento dell'insufficienza cardiaca e alcuni continuano a sostenere il suo uso per via endovenosa e per via endovenosa (per via orale) nell'angina pectoris e nell'infarto del miocardio nonostante il suo scarso e variabile assorbimento. Le proprietà positive di ouabain riguardo alla profilassi e al trattamento di queste due indicazioni sono documentate da una serie di studi.

Uso animale di ouabain

Il ratto crestato africano ( Lophiomys imhausi ) ha una larga striscia di peli bordata di bianco che copre un'area di pelle ghiandolare sul fianco. Quando l'animale è minacciato o eccitato, la criniera sulla sua schiena si erge e questa parte del fianco si spoglia esponendo l'area ghiandolare. I peli in questa zona del fianco sono altamente specializzati; in punta sono come normali peli, ma sono altrimenti spugnosi, fibrosi e assorbenti. È noto che il ratto mastica deliberatamente le radici e la corteccia dell'albero della freccia velenosa ( Acokanthera schimperi ), che contiene ouabain. Dopo che il ratto ha masticato l'albero, invece di ingerire il veleno, sparge il masticato risultante sui suoi peli sul fianco specializzati che sono adattati per assorbire la miscela velenosa. Crea quindi un meccanismo di difesa che può ammalare o addirittura uccidere i predatori che tentano di morderlo.

Sintesi

La sintesi totale di Ouabain è stata raggiunta nel 2008 dal laboratorio Deslongchamps in Canada. È stato sintetizzato sotto l'ipotesi che una ciclizzazione polianionica (doppia aggiunta di Michael seguita da condensazione di aldolo) avrebbe consentito l'accesso a un intermedio tetraciclico con la funzionalità desiderata. La figura seguente mostra i passaggi chiave nella sintesi di ouabain.

Passaggi chiave nella sintesi di ouabain.

Nella loro sintesi, Zhang et al. dal laboratorio Deslongchamps condensato cicloesenone A con Nazarov sostituto B in una doppia aggiunta di Michael per produrre triciclo C. Nella posizione indicata, C è stato ridotto all'aldeide e il gruppo alcolico è stato protetto con p-metossibenzil etere (PMB) per formare l'aldolo il precursore doveva produrre D. Dopo diverse fasi, è stata prodotta la E intermedia. E conteneva tutte le funzionalità e la stereochimica necessarie per produrre ouabain. La struttura di E è stata confermata dal confronto con il prodotto di degradazione di Ouabain. La metilazione di E, catalizzata dal rodio, ha prodotto F. La disidrossilazione e l'ossidazione selettiva del gruppo idrossi secondario di F prodotto G. G ha reagito con trifenil fosforanilidene chetene e i legami estere in G sono stati idrolizzati per produrre ouabagenin, un precursore di ouabain. La glicosilazione di ouabagenina con ramnosio ha prodotto ouabain.

Storia

Africa

È noto che i veleni derivati ​​dalle piante di Acokanthera erano stati usati in Africa già nel III secolo a.C. quando Teofasto riferì di una sostanza tossica che gli etiopi avrebbero spalmato sulle loro frecce. I veleni derivati ​​da questo genere di piante furono usati in tutta l'Africa orientale, tipicamente come veleni di freccia per la caccia e la guerra. Acokanthera schimperi , in particolare, esibisce una grande quantità di ouabain, che i keniani, i tanzaniani, i ruandesi, gli etiopi e i somali userebbero come veleno di freccia.

Il veleno veniva estratto dai rami e dalle foglie della pianta facendoli bollire sul fuoco. Le frecce sarebbero quindi immerse nel succo concentrato simile al catrame nero che si è formato. Spesso, alcuni additivi magici sono stati anche mescolati con l'estratto uabaina al fine di rendere il lavoro di veleno secondo i desideri del cacciatore. In Kenya, i produttori di veleno Giriama e Langulu aggiungerebbero un toporagno elefante al veleno in modo da semplificare la ricerca della loro preda. Avevano osservato che un toporagno di elefanti correva sempre dritto o seguiva un percorso diretto e pensava che queste proprietà sarebbero state trasferite al veleno. Si pensava che una freccia velenosa creata con questo toporagno causasse all'animale da caccia di comportarsi come un toporagno e correre su una retta via. In Ruanda, i produttori di veleno raccoglievano le piante in base a quanti insetti morti trovavano. Se la pianta fosse potente, intorno a essa si troverebbero molti insetti morti.

Sebbene ouabain fosse usato come veleno per frecce principalmente per la caccia, fu usato anche durante la battaglia. Un esempio di questo si è verificato nel corso di una battaglia contro i portoghesi, che avevano preso d'assalto Mombasa nel 1505. record portoghesi hanno indicato che avevano sofferto molto dalle frecce avvelenate.

Europa

L'espansione e l'esplorazione imperiali europee in Africa si sovrapponevano con l'avvento dell'industria farmaceutica europea verso la fine del diciannovesimo secolo. Le truppe britanniche furono bersaglio di frecce avvelenate con gli estratti di varie specie di Strophanthus . Conoscevano le proprietà mortali di queste piante e riportavano campioni in Europa. Intorno a questo periodo, l'interesse per la pianta è cresciuto. Si sapeva che Ouabain era un veleno cardiaco, ma c'erano alcune speculazioni sui suoi potenziali usi medici.

Nel 1882, ouabain stato isolato dalla pianta dal chimico francese Léon-Albert Arnaud come sostanza amorfa, che ha identificato come un glicoside. Si pensava che potesse essere usato per trattare le condizioni cardiache.