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ocrelizumab

Ocrelizumab (nome commerciale Ocrevus ) è un anticorpo monoclonale anti-CD20 umanizzato. Si rivolge al marcatore CD20 sui linfociti B e quindi è un farmaco immunosoppressore. Ocrelizumab si lega a un epitopo che si sovrappone all'epitopo a cui si lega rituximab.

È stato approvato dalla FDA nel marzo 2017 come trattamento per la sclerosi multipla e il primo farmaco approvato dalla FDA per la forma progressiva primaria di SM; è stato scoperto e sviluppato ed è commercializzato dalla controllata Genentech di Hoffmann-La Roche con il nome commerciale Ocrevus. Con l'approvazione, la FDA ha anche richiesto alla società di condurre diversi studi clinici di Fase IV per capire meglio se il farmaco è sicuro ed efficace nei giovani, i rischi di cancro e gli effetti su donne in gravidanza e bambini che potrebbero sopportare.

Al lancio, il prezzo del farmaco era di $ 65.000 (costo annuale, per due infusioni all'anno).

Uso medico

Ocrelizumab è usato per trattare le forme progressive o recidivanti primarie di sclerosi multipla. Viene somministrato per infusione endovenosa.

Controindicazioni

Ocrelizumab non deve essere usato nelle persone con infezione da epatite B o con una storia di gravi reazioni a questo farmaco. Se qualcuno ha un'infezione o una malattia infettiva, il trattamento deve essere ritardato fino alla risoluzione dell'infezione. Non è stato testato su donne in gravidanza, ma sulla base di studi sugli animali non sembra essere sicuro per le donne in gravidanza; viene escreto nel latte materno e gli effetti sui bambini non sono noti.

Effetti collaterali

A partire da ottobre 2016 i tre studi clinici di Fase III su ocrelizumab utilizzati per ottenere l'approvazione non erano stati pubblicati. Sulla base dei dati pubblicati dagli studi clinici a quel tempo, gli eventi avversi più comuni erano reazioni all'infusione tra cui prurito, eruzione cutanea, orticaria, arrossamento, irritazione della gola e della bocca, febbre, affaticamento, nausea, battito cardiaco accelerato, mal di testa e vertigini. Una persona è morta a causa di una sindrome da risposta infiammatoria sistemica e in un altro studio, i tassi di cancro erano tre volte più alti (2,3% vs 0,8%) nelle persone che assumevano il farmaco rispetto alle persone che assumevano placebo. Gli studi clinici sull'artrite reumatoide e sul lupus sono stati interrotti perché i tassi di infezioni gravi erano troppo alti; questi risultati non sono stati osservati negli studi pubblicati su persone con SM e le differenze potrebbero essere dovute alle differenze nei corpi delle persone con diverse malattie, così come ad altri farmaci che stavano assumendo.

Vi è un aumentato rischio di infezioni di tutti i tipi, comprese le infezioni respiratorie, nelle persone che assumono farmaci immunosoppressori come l'ocelizumab; tuttavia, negli studi clinici sottoposti alla FDA, più persone che assumevano ocrelizumab hanno avuto infezioni rispetto alle persone che assumevano Interferone beta-1a, comprese infezioni respiratorie superiori e inferiori, herpes e riattivazione dell'epatite B; aumenta anche il rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva, una malattia causata dall'infezione virale del cervello.

Può esistere un aumentato rischio di malignità con ocrelizumab. In studi controllati, i tumori maligni, incluso il carcinoma mammario, si sono verificati più frequentemente in pazienti trattati con ocrelizumab. Il carcinoma mammario si è verificato in 6 su 781 donne trattate con ocrelizumab per SM negli studi clinici. Nessuna delle 668 donne trattate nei bracci Rebif (interferone beta-1a) o placebo negli studi clinici ha sviluppato il cancro al seno. I pazienti devono seguire le linee guida standard per lo screening del carcinoma mammario.

Farmacologia

Ocrelizumab è un farmaco immunosoppressore; si lega a CD20, che è selettivamente prodotto dalle cellule B, e quando ocrelizumab si lega a CD20, uccide le cellule B causando citotossicità mediata da cellule dipendente dall'anticorpo e, in misura minore, citotossicità dipendente dal complemento.

Chimica

Ocrelizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega a un epitopo CD20 che si sovrappone parzialmente con l'epitopo a cui si lega il rituximab. Ha un'immunoglobulina G1 con una regione variabile rispetto al CD20 umano, con una catena 2H7 γ1 monoclonale umano-topo, legata tramite collegamenti disolfuro con la catena 2H7 monoclonale 2H7 umano-topo in un dimero.

Storia

Uno studio sul rituximab nella SM con forti risultati, pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2008, ha suscitato interesse per l'esaurimento delle cellule B come strategia per il trattamento della SM e ha portato a un ampio uso off-label del rituximab per il trattamento di primaria e recidivante SIGNORINA. Il rituximab è una proteina del topo ed è immunogeno nell'uomo, e Genentech e il suo genitore Roche hanno deciso di concentrarsi su mAb simili, ma umanizzati che avevano già, ocrelizumab, per la SM.

Gli studi clinici su persone con artrite reumatoide e lupus sono stati interrotti nel 2010 perché le persone con queste condizioni hanno sviluppato troppe infezioni opportunistiche durante l'assunzione di ocrelizumab. È stato anche studiato nel carcinoma ematologico.

Nella SM, i risultati della fase II sono stati annunciati nell'ottobre 2010 e nell'ottobre 2015 Genentech ha presentato i risultati intermedi di tre studi clinici di fase III. Nel febbraio 2016 la FDA ha concesso la designazione della terapia breakthrough per la sclerosi multipla progressiva primaria.

Il 28 marzo 2017, la FDA ha approvato ocrelizumab per la sclerosi multipla recidivante-remittente e primaria-progressiva. È il primo trattamento approvato dalla FDA per la forma progressiva primaria. Quando la FDA ha approvato il farmaco, ha richiesto a Roche di condurre diversi studi clinici di fase IV, tra cui: uno studio in due parti su persone di età compresa tra dieci e 17 anni con sclerosi multipla recidivante per determinare il dosaggio, quindi la sicurezza e l'efficacia in queste persone, necessarie da completare entro il 2024; uno studio prospettico di cinque anni per comprendere meglio il rischio di cancro, che dovrà essere completato entro il 2030; uno studio prospettico che crea un registro di donne con SM esposte a ocrelizumab prima e durante la gravidanza, donne con SM non esposte a ocrelizumab e donne senza SM, per comprendere l'effetto sulle donne e sui bambini che potrebbero avere, entro il 2029; un ulteriore studio sugli esiti della gravidanza previsto entro il 2024; e un ulteriore studio sui primati non umani sullo sviluppo fetale e sui risultati previsti entro il 2019.