Malattia mitocondriale

Le malattie mitocondriali sono un gruppo di disturbi causati da mitocondri disfunzionali, gli organelli che generano energia per la cellula. I mitocondri si trovano in ogni cellula del corpo umano ad eccezione dei globuli rossi e convertono l'energia delle molecole alimentari in ATP che alimenta la maggior parte delle funzioni cellulari.

Le malattie mitocondriali sono talvolta (circa il 15% delle volte) causate da mutazioni nel DNA mitocondriale che influenzano la funzione mitocondriale. Altre malattie mitocondriali sono causate da mutazioni dei geni del DNA nucleare, i cui prodotti genetici vengono importati nei mitocondri (proteine ​​mitocondriali) e dalle condizioni mitocondriali acquisite. Le malattie mitocondriali assumono caratteristiche uniche sia per il modo in cui le malattie sono spesso ereditate sia perché i mitocondri sono così critici per la funzione cellulare. Una sottoclasse di queste malattie che presentano sintomi neuromuscolari viene talvolta chiamata miopatie mitocondriali.

segni e sintomi

I sintomi includono: scarsa crescita, perdita di coordinazione muscolare, debolezza muscolare, problemi visivi, problemi di udito, difficoltà di apprendimento, malattie cardiache, malattie del fegato, malattie renali, disturbi gastrointestinali, disturbi respiratori, problemi neurologici, disfunzione autonomica e demenza. Le condizioni acquisite in cui è stata coinvolta la disfunzione mitocondriale sono: diabete, morbo di Huntington, cancro, morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson, disturbo bipolare, schizofrenia, invecchiamento e senescenza, disturbi d'ansia, malattie cardiovascolari, sarcopenia e sindrome da affaticamento cronico.

Il corpo e ogni mutazione sono modulati da altre varianti del genoma; la mutazione che in un individuo può causare patologie epatiche potrebbe causare in un'altra persona un disturbo cerebrale. La gravità del difetto specifico può anche essere grande o piccola. Alcuni difetti comprendono l'intolleranza all'esercizio. I difetti spesso influenzano più gravemente il funzionamento dei mitocondri e dei tessuti multipli, portando a malattie multisistemiche.

Di norma, le malattie mitocondriali sono peggiori quando i mitocondri difettosi sono presenti nei muscoli, nel cervello o nei nervi, perché queste cellule consumano più energia della maggior parte delle altre cellule del corpo.

Anche se le malattie mitocondriali variano notevolmente nella presentazione da persona a persona, sono state definite diverse principali categorie cliniche di queste condizioni, basate sulle caratteristiche fenotipiche più comuni, sui sintomi e sui segni associati alle particolari mutazioni che tendono a causarle.

Una domanda e un'area di ricerca in sospeso è se l'esaurimento dell'ATP o le specie reattive dell'ossigeno siano effettivamente responsabili delle conseguenze fenotipiche osservate.

Atrofia cerebellare o ipoplasia è stato talvolta segnalato come associato.

Le cause

I disturbi mitocondriali possono essere causati da mutazioni (acquisite o ereditate), nel DNA mitocondriale (mtDNA) o nei geni nucleari che codificano per i componenti mitocondriali. Possono anche essere il risultato di una disfunzione mitocondriale acquisita dovuta a effetti avversi di farmaci, infezioni o altre cause ambientali.

Il DNA nucleare ha due copie per cellula (ad eccezione di spermatozoi e cellule uovo), una copia ereditata dal padre e l'altra dalla madre. Il DNA mitocondriale, tuttavia, è strettamente ereditato dalla madre e ogni organello mitocondriale contiene in genere tra 2 e 10 copie di mtDNA. Durante la divisione cellulare i mitocondri si separano casualmente tra le due nuove cellule. Quei mitocondri ne fanno più copie, raggiungendo normalmente i 500 mitocondri per cellula. Man mano che il mtDNA viene copiato quando i mitocondri proliferano, possono accumulare mutazioni casuali, un fenomeno chiamato eteroplasmia. Se solo alcune delle copie del mtDNA ereditate dalla madre sono difettose, la divisione mitocondriale può far sì che la maggior parte delle copie difettose finisca in uno solo dei nuovi mitocondri (per modelli di eredità più dettagliati, vedere la genetica mitocondriale umana). La malattia mitocondriale può diventare clinicamente evidente quando il numero di mitocondri colpiti raggiunge un certo livello; questo fenomeno si chiama "espressione soglia".

Le mutazioni del DNA mitocondriale si verificano frequentemente, a causa della mancanza della capacità di controllo degli errori del DNA nucleare (vedere Tasso di mutazione). Ciò significa che i disturbi del DNA mitocondriale possono verificarsi spontaneamente e relativamente spesso. Difetti negli enzimi che controllano la replicazione del DNA mitocondriale (tutti codificati dai geni nel DNA nucleare) possono anche causare mutazioni del DNA mitocondriale.

La maggior parte delle funzioni mitocondriali e della biogenesi è controllata dal DNA nucleare. Il DNA mitocondriale umano codifica 13 proteine ​​della catena respiratoria, mentre la maggior parte delle 1.500 proteine ​​e componenti stimati mirati ai mitocondri sono codificati in modo nucleare. I difetti nei geni mitocondriali con codifica nucleare sono associati a centinaia di fenotipi di malattie cliniche tra cui anemia, demenza, ipertensione, linfoma, retinopatia, convulsioni e disturbi dello sviluppo neurologico.

Uno studio condotto da ricercatori della Yale University (pubblicato nel New England Journal of Medicine del 12 febbraio 2004) ha esplorato il ruolo dei mitocondri nella resistenza all'insulina tra i discendenti di pazienti con diabete di tipo 2. Altri studi hanno dimostrato che il meccanismo può comportare l'interruzione del processo di segnalazione mitocondriale nelle cellule del corpo (lipidi intramiocellulari). Uno studio condotto presso il Centro di ricerca biomedica di Pennington a Baton Rouge, Louisiana, ha dimostrato che questo, a sua volta, disabilita parzialmente i geni che producono i mitocondri.

Esempi

Esempi di malattie mitocondriali includono:

• Miopatia mitocondriale
• Diabete mellito e sordità (DAD)
  • questa combinazione in tenera età può essere dovuta alla malattia mitocondriale
  • Il diabete mellito e la sordità possono essere trovati insieme per altri motivi
• Neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON)
  • perdita della vista a partire dalla giovane età adulta
  • disturbo oculare caratterizzato da progressiva perdita della visione centrale a causa della degenerazione dei nervi ottici e della retina
  • colpisce 1 su 50.000 persone in Finlandia
• Sindrome di Leigh, encefalopatia sclerosante subacuta
  • dopo il normale sviluppo la malattia di solito inizia tardi nel primo anno di vita, sebbene l'insorgenza possa verificarsi in età adulta
  • si verifica un rapido declino della funzione ed è caratterizzato da convulsioni, stati di coscienza alterati, demenza, insufficienza ventilatoria
• Neuropatia, atassia, retinite pigmentosa e ptosi (NARP)
  • sintomi progressivi come descritto nell'acronimo
  • demenza
• Encefalopatia gastrointestinale mioneurogena (MNGIE)
  • pseudo-ostruzione gastrointestinale
  • neuropatia
• Epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate (MERRF)
  • epilessia mioclonica progressiva
  • Le "fibre rosse sfilacciate" sono gruppi di mitocondri malati che si accumulano nella regione subsarcolemmale della fibra muscolare e compaiono quando il muscolo viene colorato con una colorazione tricromica di Gömöri modificata
  • bassa statura
  • perdita dell'udito
  • acidosi lattica
  • esercitare l'intolleranza
• Sindrome di MELAS
• Sindrome da deplezione del DNA mitocondriale

Condizioni come l'atassia di Friedreich possono influenzare i mitocondri ma non sono associate alle proteine ​​mitocondriali.

meccanismi

L'unità energetica complessiva efficace per l'energia corporea disponibile è indicata come capacità giornaliera di generazione del glicogeno e viene utilizzata per confrontare la produzione mitocondriale di individui sani con quella di individui affetti o cronicamente impoveriti di glicogeno. Questo valore cambia lentamente in un dato individuo, poiché sono necessari tra 18 e 24 mesi per completare un ciclo completo.

La capacità di generazione del glicogeno dipende interamente e determinata dai livelli operativi dei mitocondri in tutte le cellule del corpo umano; tuttavia, la relazione tra l'energia generata dai mitocondri e la capacità del glicogeno è molto libera ed è mediata da molti percorsi biochimici. La produzione di energia della piena funzione mitocondriale sana può essere predetta esattamente da un complicato argomento teorico, ma questo argomento non è semplice, poiché la maggior parte dell'energia viene consumata dal cervello e non è facilmente misurabile.

Diagnosi

Le malattie mitocondriali vengono generalmente rilevate analizzando campioni muscolari, in cui la presenza di questi organelli è maggiore. I test più comuni per la rilevazione di queste malattie sono:

1. Macchia meridionale per rilevare grandi cancellazioni o duplicazioni
2. PCR e analisi specifica delle mutazioni
3. sequencing

trattamenti

Sebbene la ricerca sia in corso, le opzioni terapeutiche sono attualmente limitate; le vitamine sono spesso prescritte, anche se le prove della loro efficacia sono limitate. Il piruvato è stato proposto nel 2007 come opzione di trattamento. La N-acetil cisteina inverte molti modelli di disfunzione mitocondriale. Nel caso di disturbi dell'umore, in particolare del disturbo bipolare, si ipotizza che N-acetil-cisteina (NAC), acetil-L-carnitina (ALCAR), S-adenosilmetionina (SAMe), coenzima Q10 (CoQ10), acido alfa-lipoico (ALA), creatina monoidrato (CM) e melatonina potrebbero essere potenziali opzioni di trattamento.

Terapia genica prima del concepimento

Il trasferimento del fuso, in cui il DNA nucleare viene trasferito in un'altra cellula uovo sana lasciando dietro di sé il DNA mitocondriale difettoso, è una potenziale procedura di trattamento che è stata eseguita con successo sulle scimmie. Usando una simile tecnica di trasferimento pronucleare, i ricercatori dell'Università di Newcastle, guidati da Douglass Turnbull, hanno trapiantato con successo DNA sano in uova umane da donne con malattia mitocondriale nelle uova di donatrici non colpite. In tali casi, sono state sollevate questioni etiche riguardo alla maternità biologica, poiché il bambino riceve geni e molecole regolatrici dei geni da due donne diverse. L'uso dell'ingegneria genetica nei tentativi di produrre bambini liberi dalla malattia mitocondriale è controverso in alcuni ambienti e solleva importanti questioni etiche. Un bambino maschio è nato in Messico nel 2016 da una madre con sindrome di Leigh usando il trasferimento del fuso.

Nel settembre 2012 è stata avviata una consultazione pubblica nel Regno Unito per esplorare le questioni etiche coinvolte. L'ingegneria genetica umana è stata utilizzata su piccola scala per consentire alle donne sterili con difetti genetici nei loro mitocondri di avere figli. Nel giugno 2013, il governo del Regno Unito ha concordato di sviluppare una legislazione che legalizzasse la procedura di "fecondazione in vitro a tre persone" come trattamento per correggere o eliminare le malattie mitocondriali che si trasmettono da madre a figlio. La procedura potrebbe essere offerta dal 29 ottobre 2015 una volta stabilite le normative. Il trapianto e la protezione mitocondriale embrionale sono stati proposti come possibile trattamento per la malattia mitocondriale ereditaria e espressione allotopica delle proteine ​​mitocondriali come trattamento radicale per il carico di mutazione del mtDNA.

Nel giugno 2018 la commissione referenze per gli affari della comunità del senato del Senato australiano ha raccomandato un passaggio verso la legalizzazione della terapia di sostituzione mitocondriale (MRT). Le ricerche e le applicazioni cliniche della MRT sono state supervisionate dalle leggi dei governi federali e statali. Le leggi statali erano, per la maggior parte, coerenti con la legge federale. In tutti gli stati, la legislazione proibiva l'uso delle tecniche di MRT nella clinica e, fatta eccezione per l'Australia occidentale, era consentita la ricerca su una gamma limitata di MRT fino al 14 ° giorno di sviluppo dell'embrione, previa concessione di una licenza. Nel 2010, l'on. Il deputato Mark Butler, allora ministro federale della salute e dell'invecchiamento mentale, aveva nominato un comitato indipendente incaricato di riesaminare i due atti pertinenti: il divieto di clonazione umana per la riproduzione del 2002 e il Research Involving Human Embryos Act del 2002 . La relazione della commissione, pubblicata nel luglio 2011, raccomandava che la legislazione esistente rimanesse invariata

Attualmente, sono in corso studi clinici sull'uomo presso GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) e l'Università di Miami (ClinicalTrials.gov # NCT02161380) per esaminare la sicurezza e l'efficacia della terapia genica mitocondriale nella neuropatia ottica ereditaria di Leber.

Epidemiologia

Circa 1 su 4.000 bambini negli Stati Uniti svilupperanno la malattia mitocondriale all'età di 10 anni. Negli Stati Uniti nascono fino a 4.000 bambini all'anno con un tipo di malattia mitocondriale. Poiché i disturbi mitocondriali contengono molte variazioni e sottoinsiemi, alcuni particolari disturbi mitocondriali sono molto rari.

Il numero medio di nascite all'anno tra le donne a rischio di trasmissione della malattia da mtDNA è stimato a circa 150 nel Regno Unito e 800 negli Stati Uniti.

Storia

La prima mutazione patogena nel DNA mitocondriale è stata identificata nel 1988; da quel momento al 2016, sono state identificate circa 275 altre mutazioni che causano la malattia .:37

Casi notevoli

Le persone notevoli che hanno sofferto di malattia mitocondriale includono:

• Mattie Stepanek, poetessa, sostenitrice della pace e oratore motivazionale che soffriva di miopatia mitocondriale disautonoma e che morì all'età di 13 anni.
• Rocco Baldelli, un allenatore ed ex centrocampista del Major League Baseball che dovette ritirarsi dal gioco attivo all'età di 29 anni a causa della canalopatia mitocondriale.
• Charlie Gard, un ragazzo britannico che soffriva della sindrome da deplezione del DNA mitocondriale; le decisioni sulla sua cura furono prese in vari tribunali.