miltefosine
La miltefosina , venduta tra gli altri con il nome commerciale di Impavido , è un farmaco principalmente usato per trattare la leishmaniosi e le infezioni da ameba a vita libera come Naegleria fowleri e Balamuthia mandrillaris . Ciò include le tre forme di leishmaniosi: cutanea, viscerale e mucosa. Può essere usato con anfotericina B liposomiale o paromomicina. È preso per bocca.
Effetti indesiderati comuni includono vomito, dolore addominale, febbre, mal di testa e riduzione della funzionalità renale. Effetti collaterali più gravi possono includere la sindrome di Stevens-Johnson o piastrine basse nel sangue. L'uso durante la gravidanza sembra causare danni al bambino e l'uso durante l'allattamento non è raccomandato. Come funziona non è del tutto chiaro.
La miltefosina è stata prodotta per la prima volta nei primi anni '80 e studiata come trattamento per il cancro. Alcuni anni dopo è stato trovato utile per la leishmaniosi ed è stato approvato per questo uso nel 2002 in India. È incluso nell'elenco dei medicinali essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità, i medicinali più efficaci e sicuri necessari in un sistema sanitario. Nei paesi in via di sviluppo un corso di trattamento costa da $ 65 a $ 150. Nel mondo sviluppato il trattamento può essere da 10 a 50 volte maggiore.
Usi medici
leishmaniosi
La miltefosina è utilizzata principalmente per il trattamento della leishmaniosi cutanea viscerale e del Nuovo Mondo ed è in fase di sperimentazione clinica per questo uso in diversi paesi. Questo farmaco è ora elencato come un farmaco di base per il trattamento della leishmaniosi nella Lista dei modelli essenziali dell'OMS. Diversi agenti medici hanno una certa efficacia contro la leishmaniosi viscerale o cutanea, tuttavia, un sondaggio del 2005 ha concluso che la miltefosina è l'unico trattamento orale efficace per entrambe le forme di leishmaniosi.
Infezioni da ameba
La miltefosina è stata utilizzata con successo in alcuni casi di infezione cerebrale molto rara, ma altamente letale, dall'ameba, Naegleria fowleri , acquisita attraverso l'acqua che entra nel naso durante un tuffo nell'acqua contaminata. Ha uno status di farmaco orfano negli Stati Uniti per cheratite da acanthamoeba e meningoencefalite amebica primaria (PAM).
Gravidanza e allattamento
La miltefosina è elencata come categoria di gravidanza D dalla FDA. Ciò significa che esistono dati di reazioni avverse basati sull'evidenza derivanti da esperienze di sperimentazione o di marketing o studi sull'uomo di danni al feto umano. Nonostante queste prove, i potenziali benefici della miltefosina possono giustificare l'uso del farmaco nelle donne in gravidanza nonostante i potenziali rischi. Un test di gravidanza deve essere eseguito prima di iniziare il trattamento. È necessario utilizzare un efficace controllo delle nascite durante l'assunzione di miltefosina e 5 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Il suo uso durante l'allattamento è molto probabilmente pericoloso.
Controindicazioni
La miltefosina è controindicata nelle persone che hanno un'ipersensibilità a questo farmaco, nelle donne in gravidanza e nelle persone che hanno la sindrome di Sjögren-Larsson. È embriotossico e fetotossico nei ratti e nei conigli e teratogeno nei ratti ma non nei conigli. È pertanto controindicato per l'uso durante la gravidanza e la contraccezione è necessaria oltre la fine del trattamento nelle donne in età fertile.
Effetti collaterali
Gli effetti collaterali comuni del trattamento con miltefosina sono nausea e vomito, che si verificano nel 60% delle persone. Altri effetti indesiderati comuni sono vertigini, mal di testa e sonnolenza diurna.
Gli effetti collaterali gravi includono eruzione cutanea, diarrea e artrite. Gli effetti collaterali sono più gravi nelle donne e nei bambini piccoli. Gli effetti complessivi sono piuttosto lievi e facilmente reversibili.
Meccanismo di azione
La miltefosina agisce principalmente sulla Leishmania influenzando le fasi del promastigoto e dell'amastigote della specie. La miltefosina esercita la sua attività interagendo con i lipidi, inibendo il citocromo c ossidasi e causando la morte cellulare simile all'apoptosi. Ciò può influire sull'integrità della membrana e sulla funzione mitocondriale del parassita.
Storia
Cancro
Inizialmente studiato come farmaco antitumorale, a causa degli effetti collaterali non è mai stato utilizzato per questo scopo.
L'alchilfosfocolina del gruppo fosfolipidico era nota fin dai primi anni '80, in particolare per quanto riguarda la sua affinità di legame con il veleno di cobra. Nel 1987 i fosfolipidi sono risultati potenti tossine sulla coltura cellulare leucemica. Le prime indagini in vivo sull'attività antineoplastica hanno mostrato risultati positivi, ma solo a dosi elevate e ad alta tossicità. Allo stesso tempo, in Germania, Hansjörg Eibl, presso il Max Planck Institute for Biophysical Chemistry, e Clemens Unger, presso l'Università di Göttingen, hanno dimostrato che l'attività antineoplastica dell'analogo fosfolipidico miltefosina (all'epoca noto come hexadecylphosphocholine) era davvero un tumore -specifico. È stato altamente efficace contro il carcinoma mammario indotto dalla metilnitrosourea, ma meno sui carcinomi mammari trapiantabili e sui sarcomi autoctoni benzo (a) pirene e relativamente inattivo sul carcinosarcoma Walker 256 e sui tumori colonici autoctoni indotti da acetoxymethylmethylnitrosamine. Successivamente è stato scoperto che la miltefosina era strutturalmente unica tra i lipidi con proprietà antitumorali in quanto priva del gruppo glicerolo, altamente selettiva sui tipi di cellule e agisce attraverso meccanismi diversi.
leishmaniosi
Nello stesso anno della scoperta della proprietà antitumorale, la miltefosina è stata segnalata da SL Croft e dal suo team della London School of Hygiene and Tropical Medicine con effetti antileishmanial. Il composto è risultato efficace contro gli amastigoti di Leishmania donovani nei macrofagi peritoneali di topo in coltura alla dose di 12,8 mg / kg / die in un ciclo di cinque giorni. Tuttavia, è stata data priorità allo sviluppo del composto per metastasi cutanee del carcinoma mammario. Nel 1992 è stata riportata una nuova ricerca in cui il composto era altamente efficace nel topo rispetto alle diverse fasi del ciclo di vita di diverse specie di Leishmania e, in effetti, più potente della terapia convenzionale con stibogluconato di sodio di un fattore superiore a 600. Risultati del primo studi clinici sull'uomo sono stati segnalati da pazienti indiani con leishmaniosi cronica con alto grado di successo e sicurezza. Questo promettente sviluppo ha promosso un'esclusiva collaborazione tra pubblico e privato tra ASTA Medica (in seguito Zentaris GmbH), il Programma speciale dell'OMS per la ricerca e la formazione nelle malattie tropicali e il governo dell'India. Alla fine, diversi studi di successo di Fase II e III hanno portato all'approvazione della miltefosina nel 2002 come primo e unico farmaco orale per la leishmaniosi.
Naegleria fowleri e Acanthamoeba
Nel 2013, i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie hanno raccomandato la miltefosina per il trattamento delle infezioni da ameba a vita libera come l'encefalite amebica granulomatosa e la meningoencefalite amebica primaria, due malattie fatali protozoarie. Storicamente, solo quattro sopravvissuti sono stati registrati su 138 infezioni confermate in Nord America. Un americano è sopravvissuto all'infezione nel 1978 e un individuo dal Messico nel 2003. Nel 2013, due bambini sono sopravvissuti e si sono ripresi dalla meningoencefalite amebica primaria dopo il trattamento con miltefosina. Nel 2016 dopo il trattamento che includeva la miltefosina, un altro bambino è diventato la quarta persona negli Stati Uniti a sopravvivere all'infezione da Naegleria fowleri .
Società e cultura
Disponibilità
Miltefosine è disponibile in commercio negli Stati Uniti tramite Profounda. In precedenza si poteva ottenere dal CDC solo per uso di emergenza in base a un protocollo IND ad accesso esteso per il trattamento delle infezioni da ameba a vita libera (FLA): meningoencefalite amebica primaria causata da Naegleria fowleri ed encefalite amebica granulomatosa causata da Balamuthia mandrillaris e specie di Acanthamoeba . Miltefosine è anche prodotto da Profounda, una società farmaceutica privata.
Ulteriore ricerca
È attivo contro alcuni batteri e funghi, così come il trematodo umano Schistosoma mansoni e la lumaca che lo diffonde Biomphalaria alexandrina .
Attività antiprotozoarie e antifungine
La miltefosina viene studiata da ricercatori interessati a trovare trattamenti per le infezioni che sono diventate resistenti ai farmaci esistenti. Studi su animali e in vitro suggeriscono che può avere ampie proprietà antiprotozoarie e antimicotiche:
- Studi sugli animali suggeriscono che la miltefosina può anche essere efficace contro il tripanosoma cruzi , il parassita responsabile della malattia di Chagas.
- Diversi studi hanno scoperto che il farmaco è efficace contro i tipi di funghi: Cryptococcus neoformans , Candida , Aspergillus e Fusarium .
- Uno studio in vitro del 2006 ha scoperto che la miltefosina è efficace contro le varianti resistenti al metronidazolo di Trichomonas vaginalis , una malattia protozoica a trasmissione sessuale.
- Il bromuro di cetrimonium, un composto correlato alla miltefosina, nel 2007 ha dimostrato di esibire una potente attività in vitro contro il Plasmodium falciparum .
- Un test in vitro nel 2006 ha dimostrato che la miltefosina è efficace contro i microrganismi patogeni protozoari, Naegleria fowleri , Balamuthia mandrillaris e Acanthamoeba . Tuttavia, studi successivi hanno dimostrato che non è potente come altri farmaci, come la clorpromazina e il diminazene aceturato (Berenil).
- Nel 2013, sono stati segnalati casi di fallimento della miltefosina nel trattamento della leishmaniosi. Sebbene si sospettasse la resistenza ai farmaci, gli studi condotti nel 2014 hanno riportato che la miltefosina non è così efficace nei bambini, molto probabilmente legata alla mancanza di esposizione ai farmaci nei bambini. Moverover, anche i maschi sembravano avere una maggiore probabilità di ricaduta.
- Uno studio in vitro del 2012 ha scoperto che la miltefosina aveva un'attività promettente contro i biofilm di Candida albicans .
Attività anti-HIV
La miltefosina prende di mira i macrofagi infetti da HIV, che svolgono un ruolo in vivo come serbatoi di HIV-1 di lunga durata. La proteina Tat dell'HIV attiva la via PI3K / Akt pro-sopravvivenza nei macrofagi umani primari. La miltefosina agisce inibendo la via PI3K / Akt, rimuovendo così i macrofagi infetti dalla circolazione, senza influire sulle cellule sane. Riduce significativamente la replicazione dell'HIV-1 nelle colture di cellule dendritiche umane (DC) e cellule T CD4 +, che è dovuta a una rapida secrezione di fattori solubili ed è associata all'induzione dell'interferone di tipo I (IFN) nelle cellule umane.
