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Iperplasia surrenalica congenita lipoide

Iperplasia surrenalica congenita lipoide

L'iperplasia surrenalica congenita lipoide è una malattia endocrina che è una forma non comune e potenzialmente letale di iperplasia surrenalica congenita (CAH). Deriva da difetti nelle prime fasi della sintesi dell'ormone steroideo: il trasporto del colesterolo nei mitocondri e la conversione del colesterolo in pregnenolone, il primo passo nella sintesi di tutti gli ormoni steroidei. La CAH lipoide causa carenza di mineralcorticoidi nei neonati e nei bambini colpiti. I neonati maschi sono gravemente non sterilizzati, facendo apparire i loro genitali esterni femminili. Le ghiandole surrenali sono grandi e piene di globuli lipidici derivati ​​dal colesterolo.

Presentazione

I problemi che emergono nelle persone con CAH lipoide possono essere suddivisi in:

  1. carenza di mineralcorticoidi,
  2. carenza di glucocorticoidi,
  3. carenza di steroidi sessuali e
  4. danno alle gonadi causato dall'accumulo di lipidi.

Carenza di mineralcorticoidi

La maggior parte dei bambini nati con CAH lipoide hanno avuto genitali femminili abbastanza che nessuna malattia era sospettata alla nascita. Poiché la zona surrenalica glomerulosa è indifferenziata e inattiva prima del parto, non è danneggiata alla nascita e può produrre l'aldosterone per un po ', quindi l'eventuale crisi di deperimento del sale si sviluppa in modo più graduale e variabile rispetto al CAH grave con 21-idrossilasi.

La maggior parte viene sottoposta a cure mediche tra 2 settimane e 3 mesi di età, quando dopo un periodo di scarso aumento di peso e vomito, si è scoperto che erano disidratati, con grave iponatriemia, iperkaliemia e acidosi metabolica ("crisi addisoniana o surrenale"). La renina ma non l'aldosterone è elevata. Molti bambini nati con questa condizione sono deceduti prima che fosse riconosciuto un metodo diagnostico per iniziare un trattamento adeguato. In alcuni casi, la condizione è più lieve con segni e sintomi di carenza di mineralcorticoidi e glucocorticoidi che compaiono dopo mesi o addirittura anni (esordio tardivo).

Carenza di glucocorticoidi

L'insufficienza della sintesi di cortisolo ha diverse conseguenze. L'ACTH elevato è accompagnato e contribuisce a una marcata iperpigmentazione anche nel periodo neonatale. Una risposta inadeguata al cortisolo allo stress accelera indubbiamente il deterioramento man mano che si sviluppa la disidratazione, può causare ipoglicemia e contribuire all'alto tasso di mortalità durante l'infanzia.

Carenza di steroidi sessuali e danno gonadico

In via di sviluppo

La produzione prenatale di DHEA da parte delle ghiandole surrenali fetali è compromessa, causando livelli di estriolo materno anormalmente bassi entro la metà della gravidanza. Gli effetti della ridotta produzione di progesterone da parte delle cellule della placenta originate dal bambino affetto (trofoblasti) nel caso di CAH lipoide a causa della carenza di P450scc sono ancora poco chiari, ma si ritiene che provochino un aborto spontaneo quando il deficit nell'attività dell'enzima è abbastanza grave. I risultati della produzione di testosterone ridotta o assente da parte delle cellule fetali di Leydig nel maschio sono descritti di seguito.

Pazienti di sesso femminile

Le femmine XX genetiche con CAH lipoide sono nate con normale anatomia pelvica esterna ed interna. Si rivolgono al medico quando sviluppano una crisi surrenalica che spreca sale o altri segni di insufficienza surrenalica progressiva.

Con la sostituzione dei glucocorticoidi e dei mineralcorticoidi, queste ragazze raggiungeranno l'età della pubertà. Poiché le ovaie sono relativamente inattive nella vita e nell'infanzia del feto, subiscono pochi danni dall'accumulo di lipidi durante l'infanzia. Nel caso di CAH lipoide a causa della carenza di StAR, quando l'innalzamento dei livelli di gonadotropina inizia la pubertà, nonostante l'inefficienza della sintesi di steroidi sessuali, le ovaie di solito producono abbastanza estradiolo per produrre lo sviluppo del seno, e in alcuni casi anche il menarca, con mestruazioni che continuano per alcuni anni. La produzione di androgeni ovarici e surrenali è minima e produce pochi peli pubici o di altro tipo.

Comunque l'estradiolo e il progesterone insufficienti sono prodotti per indurre la maturazione di un uovo e l'ovulazione. Sebbene le ovaie prepuberali siano abbastanza inattive da non accumulare lipidi per causare danni, una volta che hanno iniziato a produrre estrogeni, il danno lipidico inizia ad accumularsi e la capacità di produrre estrogeni, così come l'ovulato, viene lentamente degradata. Le cisti si formano anche nelle ovaie. Le donne con CAH lipoide sono state presumibilmente sterili a causa di anovulazione.

Pazienti maschi

I genitali dei feti XY con CAH lipoide sono gravemente non sterilizzati a causa della compromissione della sintesi dell'ormone steroideo. I testicoli fetali producono AMH, che impedisce la formazione di un utero e della vagina interna, ma poiché le cellule di Leydig non riescono a produrre testosterone durante lo sviluppo anche in risposta all'hCG, i testicoli rimangono di solito nell'addome o si depositano nei canali inguinali (testicoli non previsti ) e non sono funzionali. Di conseguenza, i pazienti XY non subiscono la pubertà e rimangono sterili.

Oltre ai testicoli rimasti all'interno, la formazione del pene, anch'essa dipendente dal testosterone, è compromessa. Pertanto, i genitali esterni nella maggior parte dei neonati assomigliano a quelli delle femmine normali (sebbene la vagina sia una sacca corta e cieca), o sia leggermente ambigua (più femmina che maschio). Quasi tutti i casi XY segnalati sono stati considerati ragazze e sollevati come tali senza segnalazioni di problemi di identità di genere successivi.

Forme tardive della malattia

Sono stati descritti casi più lievi di CAH lipoide che derivano da mutazioni meno gravi che compromettono ma non eliminano la capacità di StAR di avviare la produzione di steroidi. In questi casi, la carenza di mineralcorticoidi emerge fino a diversi anni dopo la nascita. La produzione di steroidi sessuali può essere sufficiente per consentire anche il normale sviluppo sessuale e persino la fertilità.

Queste forme non classiche del disturbo vengono talvolta diagnosticate come carenza familiare di glucocorticoidi di tipo 3.

Genetica

Questa malattia ereditaria è autosomica recessiva. La comprensione delle basi molecolari è stata avanzata nell'ultimo decennio da una migliore comprensione della steroidogenesi surrenalica e dagli studi genetici sui pazienti affetti. Si presumeva che il CAH lipoide derivasse da un difetto dell'enzima che convertiva il colesterolo in pregnenolone. Le reazioni di conversione sono mediate da un singolo enzima, precedentemente noto come 20,22-desmolasi, ma ora identificato come citocromo P450scc (enzima di scissione della catena laterale del colesterolo). Tuttavia, sono stati identificati pochi casi di CAH lipoide a causa di una mutazione e un difetto di P450scc. Sebbene il disturbo sia considerato autosomico recessivo, una singola mutazione in P450scc può essere sufficiente per causare la condizione. Tutti gli altri casi di iperplasia surrenalica lipoide che sono stati studiati sono stati trovati a causa di mutazioni del gene per la proteina primaria che trasporta il colesterolo nei mitocondri, StAR, codificato da un gene sul cromosoma 8p11.2 nell'uomo.

Le iperplasie surrenali congenite sono una famiglia di malattie autosomiche recessive risultanti da difetti nelle fasi della sintesi degli ormoni steroidei dal colesterolo. Tutte le forme di CAH comportano una produzione eccessiva o difettosa di steroidi sessuali e possono prevenire o compromettere lo sviluppo di caratteristiche sessuali primarie o secondarie in neonati, bambini e adulti interessati. Molti comportano anche una produzione eccessiva o difettosa di mineralcorticoidi, che può causare ipertensione o perdita di sale.

Il CAH lipoide è una delle forme più rare di CAH e deriva da difetti nei passaggi dal colesterolo al pregnenolone. Ciò si traduce nella perdita catastrofica della maggior parte o di tutti gli ormoni steroidei nel corpo. È causato da mutazioni in una delle due proteine: citocromo P450scc e proteina regolatrice acuta steroidogenica (StAR).

fisiopatologia

La carenza determina un'alterata sintesi di tutte e tre le categorie di steroidi surrenali (cortisolo, mineralcorticoidi, steroidi sessuali) e alti livelli di ormone adrenocorticotropo (ACTH). Un basso livello di sintesi di steroidi procede anche senza un trasporto efficiente, ma raramente è abbastanza per prevenire le conseguenze della carenza. Mentre una grave perdita della produzione di steroidi provoca la manifestazione della malattia entro poche settimane dalla nascita, forme più lievi (esordio tardivo) possono presentare anni dopo la nascita. A differenza dei modelli di malattia nei topi, i pazienti con CAH lipoide non hanno sempre ghiandole surrenali ingrossate a causa dell'accumulo di lipidi. Ciò può essere in parte dovuto alla sostituzione ormonale utilizzata per mantenerli in vita prevenendo l'iperstimolazione della ghiandola pituitaria.

L'ACTH stimola la crescita delle cellule surrenali e aumenta i recettori LDL per amplificare il trasporto del colesterolo nelle cellule della corteccia surrenale che producono steroidi surrenali, dove si accumula poiché poco può entrare nei mitocondri per la conversione in steroidi. Normalmente, gli steroidi surrenali segnalano quindi la loro presenza al cervello a livelli moderati di ACTH (inibizione del feedback). Tuttavia, in assenza di ciò, i livelli di ACTH sono elevati e l'assorbimento del colesterolo da parte delle cellule corticali continua senza sosta. Le ghiandole surrenali diventano marcatamente ingrandite (iperplastiche) dal lipide accumulato. Si ritiene che l'accumulo di lipidi danneggi ulteriormente le cellule ("ipotesi di secondo colpo").

Poiché P450scc e StAR sono anche essenziali per la sintesi di steroidi sessuali nel testicolo e nell'ovaio, la produzione di testosterone da parte delle cellule di Leydig nel testicolo e negli androgeni (che porta alla produzione di estrogeni da parte delle cellule di granulosa) e del progesterone da parte delle cellule della teca ovarica e delle cellule del luteo, rispettivamente , può anche essere compromesso. Simile alla ghiandola surrenale, l'accumulo di colesterolo danneggia le cellule di Leydig dei testicoli. Nell'ovaio, il danno inizia dopo la pubertà, il momento in cui l'ovaio inizia a produrre steroidi con lo sviluppo del follicolo. La placenta produce anche steroidi per aiutare a mantenere la gravidanza. Tuttavia, poiché StAR non è richiesto per la produzione di steroidi placentare, la gravidanza va a termine. Quando la mutazione in P450scc che causa CAH lipoide è o eterozigote o la sua presenza su entrambi gli alleli non distrugge completamente tutte le funzioni, anche i bambini affetti possono sopravvivere alla nascita. Inoltre, l'ingrandimento della ghiandola surrenale non si trova sempre nel paziente, specialmente nei casi in cui una mutazione nel gene per P450scc è la causa.

La fisiopatologia della CAH lipoide differisce da altre forme di CAH per alcuni aspetti. Innanzitutto, il gene interessato nella maggior parte dei casi è quello per una proteina di trasporto (StAR) piuttosto che un enzima steroidogenico. In secondo luogo, perché il difetto compromette tutta la sintesi di steroidi. Pertanto, non vi sono problemi dovuti a eccessivi mineralcorticoidi o androgeni. In terzo luogo, l'accumulo di lipidi danneggia i testicoli e le ovaie in modo che, anche con un'adeguata sostituzione dell'ormone surrenale (e in assenza di altri interventi), la funzione gonadica e la fertilità non possano essere preservate.

Diagnosi

In termini di diagnosi di questa condizione, è possibile eseguire il sequenziamento genico

Gestione

La gestione delle crisi che sprecano sale e il trattamento con mineralcorticoidi sono come per altre forme di iperplasia surrenalica congenita che spreca sale: soluzione salina e fludrocortisone.

I glucocorticoidi possono essere forniti a dosi minime di sostituzione perché non è necessario sopprimere eccessivi androgeni surrenali o mineralcorticoidi. Come con altre forme di insufficienza surrenalica, è necessario un extra glucocorticoide per la copertura dello stress.

Pazienti di sesso femminile

Le femmine XX con CAH lipoide possono necessitare di sostituzione di estrogeni durante o dopo la pubertà. L'intervento attivo è stato utilizzato per preservare la possibilità di fertilità e concepimento nelle femmine di CAH lipoide. In un caso clinico del 2009, una donna con CAH lipoide a esordio tardivo a causa di carenza di STAR è stata sottoposta a terapia ormonale sostitutiva in combinazione con una tecnica di fertilità assistita, iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi. Ciò ha portato all'ovulazione e con l'impianto dell'ovulo fecondato in vitro, una nascita di successo.

Pazienti maschi

La maggior parte dei bambini XY è così poco sterilizzata da crescere come ragazze. I testicoli sono uniformemente non funzionali e non previsti; vengono rimossi quando viene fatta la diagnosi a causa del rischio di sviluppo del cancro in questi tessuti.

Epidemiologia

Il CAH lipoide è piuttosto raro nelle popolazioni europee e nordamericane. La maggior parte dei casi si verifica in Giappone e Corea (dove l'incidenza è 1 su 300.000 nascite) e arabi palestinesi. Nonostante l'eredità autosomica, c'è stata una preponderanza inspiegabile di femmine genetiche nei casi segnalati.