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lipogenesi

La lipogenesi è il processo metabolico attraverso il quale l'acetil-CoA viene convertito in trigliceride per la conservazione nel grasso. I trigliceridi nel grasso sono confezionati in goccioline lipidiche citoplasmatiche. Il processo inizia con acetil-CoA, un composto organico utilizzato per trasferire energia dal metabolismo di carboidrati, acidi grassi ed etanolo. Attraverso il ciclo dell'acido citrico, l'acetil-CoA viene scomposto per produrre ATP, che è quindi una fonte di energia per molti processi metabolici, tra cui la sintesi proteica e la contrazione muscolare.

La lipogenesi comprende sia la sintesi di acidi grassi che di trigliceridi, con quest'ultimo il processo mediante il quale gli acidi grassi vengono esterificati in glicerolo prima di essere confezionati in lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL). Gli acidi grassi sono prodotti nel citoplasma delle cellule aggiungendo ripetutamente due unità di carbonio all'acetil-CoA. I trigliceridi, d'altra parte, sono prodotti nel reticolo endoplasmatico delle cellule legando tre molecole di acidi grassi a una molecola di glicerolo. Entrambi i processi avvengono principalmente nel fegato e nel tessuto adiposo. Dopo essere stata confezionata in VLDL, la lipoproteina risultante viene quindi secreta dal fegato direttamente nel sangue per il rilascio ai tessuti periferici.

Sintesi di acidi grassi

La sintesi di acidi grassi inizia con acetil-CoA e si accumula con l'aggiunta di due unità di carbonio. La sintesi di acidi grassi si verifica nel citoplasma delle cellule mentre la degradazione ossidativa si verifica nei mitocondri. Molti degli enzimi per la sintesi degli acidi grassi sono organizzati in un complesso multienzima chiamato acido grasso sintasi. I principali siti di sintesi degli acidi grassi sono il tessuto adiposo e il fegato.

Sintesi di trigliceridi

I trigliceridi sono sintetizzati mediante esterificazione degli acidi grassi in glicerolo. L'esterificazione degli acidi grassi avviene nel reticolo endoplasmatico delle cellule per vie metaboliche in cui i gruppi acilici in acil-CoA grassi vengono trasferiti ai gruppi idrossilici di glicerolo-3-fosfato e diacilglicerolo. Tre catene di acidi grassi sono legate a ciascuna molecola di glicerolo. Ciascuno dei tre gruppi -OH del glicerolo reagisce con l'estremità carbossilica di una catena di acidi grassi (-COOH). L'acqua viene eliminata e gli atomi di carbonio rimanenti sono collegati da un legame -O-attraverso la sintesi di disidratazione.

Sia il tessuto adiposo che il fegato possono sintetizzare i trigliceridi. Quelli prodotti dal fegato ne sono secreti sotto forma di lipoproteine ​​a bassissima densità (VLDL). Le particelle VLDL vengono secrete direttamente nel sangue, dove funzionano per fornire i lipidi derivati ​​endogeni ai tessuti periferici.

Regolazione ormonale

L'insulina è un ormone peptidico che è fondamentale per la gestione del metabolismo del corpo. L'insulina viene rilasciata dal pancreas quando i livelli di zucchero nel sangue aumentano e ha molti effetti che promuovono ampiamente l'assorbimento e la conservazione degli zuccheri, inclusa la lipogenesi.

L'insulina stimola la lipogenesi principalmente attivando due vie enzimatiche. Il piruvato deidrogenasi (PDH) converte il piruvato in acetil-CoA. Acetil-CoA carbossilasi (ACC), converte acetil-CoA prodotto da PDH in malonil-CoA. Malonyl-CoA fornisce i mattoni a due atomi di carbonio che vengono utilizzati per creare acidi grassi più grandi.

La stimolazione insulinica della lipogenesi si verifica anche attraverso la promozione dell'assorbimento del glucosio da parte del tessuto adiposo. L'aumento dell'assorbimento del glucosio può avvenire attraverso l'uso di trasportatori di glucosio diretti verso la membrana plasmatica o attraverso l'attivazione di enzimi lipogenici e glicolitici mediante modifica covalente. È stato anche scoperto che l'ormone ha effetti a lungo termine sull'espressione genica lipogenica. Si ipotizza che questo effetto si verifichi attraverso il fattore di trascrizione SREBP-1, in cui l'associazione di insulina e SREBP-1 porta all'espressione genica della glucocinasi. Si presume che l'interazione dell'espressione genica del glucosio e del liposio sia gestita dalla crescente concentrazione di un metabolita del glucosio sconosciuto attraverso l'attività della glucocinasi.

Un altro ormone che può influenzare la lipogenesi attraverso la via SREBP-1 è la leptina. È coinvolto nel processo limitando l'accumulo di grasso attraverso l'inibizione dell'assunzione di glucosio e interferendo con altre vie metaboliche adipose. L'inibizione della lipogenesi si verifica attraverso la regolazione in discesa dell'espressione genica degli acidi grassi e dei trigliceridi. Attraverso la promozione dell'ossidazione degli acidi grassi e dell'inibizione della lipogenesi , è stato scoperto che la leptina controlla il rilascio di glucosio immagazzinato dai tessuti adiposi.

Altri ormoni che impediscono la stimolazione della lipogenesi nelle cellule adipose sono gli ormoni della crescita (GH). Gli ormoni della crescita provocano la perdita di grasso ma stimolano il guadagno muscolare. Uno dei meccanismi proposti per il funzionamento dell'ormone è che gli ormoni della crescita influenzano la segnalazione dell'insulina, riducendo così la sensibilità all'insulina e, a sua volta, regolando l'espressione della sintasi degli acidi grassi. Un altro meccanismo proposto suggerisce che gli ormoni della crescita possono fosforilarsi con STAT5A e STAT5B, fattori di trascrizione che fanno parte della famiglia di trasduttori di segnale e attivatori di trascrizione (STAT).

Vi sono anche prove che suggeriscono che la proteina stimolante l'acilazione (ASP) promuova l'aggregazione dei trigliceridi nelle cellule adipose. Questa aggregazione di trigliceridi avviene attraverso l'aumento della sintesi della produzione di trigliceridi.

Defosforilazione della PDH

L'insulina stimola l'attività della piruvato deidrogenasi fosfatasi. La fosfatasi rimuove il fosfato dal piruvato deidrogenasi attivandolo e consentendo la conversione del piruvato in acetil-CoA. Questo meccanismo porta all'aumento del tasso di catalisi di questo enzima, quindi aumenta i livelli di acetil-CoA. Livelli aumentati di acetil-CoA aumenteranno il flusso non solo attraverso la via di sintesi del grasso, ma anche attraverso il ciclo dell'acido citrico.

Carbossilasi acetil-CoA

L'insulina colpisce l'ACC in modo simile alla PDH. Conduce alla sua defosforilazione attraverso l'attivazione della fosfatasi PP2A la cui attività provoca l'attivazione dell'enzima. Il glucagone ha un effetto antagonista e aumenta la fosforilazione, la disattivazione, inibendo così l'ACC e rallentando la sintesi dei grassi.

Influenzare l'ACC influisce sul tasso di conversione dell'acetil-CoA in malonil-CoA. L'aumento del livello di malonil-CoA fa avanzare l'equilibrio per aumentare la produzione di acidi grassi attraverso la biosintesi. Gli acidi grassi a catena lunga sono regolatori allosterici negativi dell'ACC e quindi quando la cellula ha sufficienti acidi grassi a catena lunga, alla fine inibiranno l'attività dell'ACC e fermeranno la sintesi degli acidi grassi.

Le concentrazioni di AMP e ATP della cellula agiscono come una misura delle esigenze di ATP di una cellula. Quando l'ATP è esaurito, c'è un aumento di 5'AMP. Questo aumento attiva la proteina chinasi attivata dall'AMP, che fosforila l'ACC e quindi inibisce la sintesi dei grassi. Questo è un modo utile per garantire che il glucosio non venga deviato lungo un percorso di immagazzinamento nei momenti in cui i livelli di energia sono bassi.

L'ACC è attivato anche dal citrato. Quando vi è abbondante acetil-CoA nel citoplasma cellulare per la sintesi di grasso, procede a una velocità appropriata.

Regolamento trascrizionale

È stato scoperto che gli SREBP svolgono un ruolo con gli effetti nutrizionali o ormonali sull'espressione genica lipogenica.

La sovraespressione di SREBP-1a o SREBP-1c nelle cellule del fegato di topo provoca l'accumulo di trigliceridi epatici e livelli di espressione più elevati di geni lipogenici.

L'espressione del gene lipogenico nel fegato tramite glucosio e insulina è moderata da SREBP-1. L'effetto del glucosio e dell'insulina sul fattore trascrizionale può verificarsi attraverso vari percorsi; ci sono prove che suggeriscono che l'insulina promuove l'espressione dell'mRNA di SREBP-1 negli adipociti. ed epatociti, è stato anche suggerito che l'ormone aumenta l'attivazione trascrizionale di SREBP-1 attraverso la fosforilazione MAP-chinasi-dipendente indipendentemente dai cambiamenti nei livelli di mRNA. Insieme all'insulina glucosio hanno anche dimostrato di promuovere l'attività SREBP-1 e l'espressione dell'mRNA.