Sovraccarico di ferro

Il sovraccarico di ferro indica l'accumulo di ferro nel corpo da qualsiasi causa. Le cause più importanti sono emocromatosi ereditaria (HHC), un disturbo genetico e sovraccarico di ferro trasfusionale, che può derivare da trasfusioni di sangue ripetute.

segni e sintomi

Gli organi più comunemente colpiti dall'emocromatosi sono il fegato, il cuore e le ghiandole endocrine.

L'emocromatosi può presentare con le seguenti sindromi cliniche:

• Malattia epatica cronica e cirrosi epatica
• Coinvolgimento cardiaco: insufficienza cardiaca, ritmo cardiaco irregolare
• Problemi ormonali: diabete (vedi sotto) e ipogonadismo (insufficienza delle ghiandole che producono ormoni sessuali) che porta a un basso desiderio sessuale e / o perdita di fertilità negli uomini e perdita del ciclo mestruale nelle donne

Il diabete nelle persone con sovraccarico di ferro si verifica a causa della deposizione selettiva di ferro nelle cellule beta delle isole nel pancreas che porta a insufficienza funzionale e morte cellulare.

Artrite, dalla deposizione di pirofosfato di calcio nelle articolazioni che porta a dolori articolari. Le articolazioni più comunemente colpite sono quelle delle mani, in particolare le articolazioni della seconda e della terza dita.

Abbronzatura della pelle. Questo color abbronzatura profonda, insieme all'insufficienza insulinica dovuta al danno pancreatico, è la fonte di un soprannome per questa condizione: "diabete bronzo".

Le cause

Le cause possono essere distinte tra casi primari (ereditari o determinati geneticamente) e casi secondari meno frequenti (acquisiti durante la vita). I celtici (irlandesi, scozzesi, gallesi, cornici, bretoni, ecc.), Inglesi e di origine scandinava hanno un'incidenza particolarmente elevata, con circa il 10% portatori della principale variante genetica, la mutazione C282Y sul gene HFE e 1 % avendo la condizione. Questo è stato riconosciuto in diversi nomi alternativi come la maledizione celtica , la malattia irlandese , il gene britannico e la malattia scozzese .

Emocromatosi primaria

Sebbene fosse noto per la maggior parte del 20 ° secolo che la maggior parte dei casi di emocromatosi erano ereditati, si presumeva erroneamente che dipendessero da un singolo gene. La stragrande maggioranza dipende dalle mutazioni del gene HFE scoperte nel 1996, ma da allora altre sono state scoperte e talvolta sono raggruppate come "emocromatosi ereditaria non classica", "emocromatosi ereditaria non correlata all'HFE" o "emocromatosi non HFE" ".

La maggior parte dei tipi di emocromatosi ereditaria ha un'eredità autosomica recessiva, mentre il tipo 4 ha un'eredità autosomica dominante.

Emocromatosi secondaria

• Emolisi cronica grave di qualsiasi causa, inclusa emolisi intravascolare ed eritropoiesi inefficace (emolisi nel midollo osseo)
• Trasfusioni di sangue frequenti multiple (sangue intero o solo globuli rossi), che di solito sono necessarie sia per le persone con anemia ereditaria (come beta-talassemia maggiore, anemia falciforme e anemia Diamond-Blackfan) sia per i pazienti più anziani con grave acquisizione anemie come nelle sindromi mielodisplastiche
• Eccesso di integratori di ferro parenterale, come quello che può accadere acutamente nell'intossicazione da ferro
• Eccesso di ferro dietetico
• Alcuni disturbi non causano normalmente emocromatosi da soli, ma possono farlo in presenza di altri fattori predisponenti. Questi includono cirrosi (specialmente correlata all'abuso di alcol), steatoepatite di qualsiasi causa, porfiria cutanea tarda, emodialisi prolungata e shunt post-portacavale

Diagnosi

Esistono diversi metodi disponibili per diagnosticare e monitorare il carico di ferro.

Gli esami del sangue sono di solito il primo test in caso di sospetto clinico di sovraccarico di ferro. Il test della ferritina sierica è un metodo a basso costo, prontamente disponibile e minimamente invasivo per la valutazione delle riserve di ferro corporeo. Tuttavia, il problema principale nell'utilizzarlo come indicatore del sovraccarico di ferro è che può essere elevato in una varietà di altre condizioni mediche tra cui infezione, infiammazione, febbre, malattie del fegato, malattie renali e cancro. Inoltre, la capacità totale di legare il ferro può essere bassa, ma può anche essere normale. Nei maschi e nelle donne in postmenopausa, un valore di ferritina sierica superiore a 300 ng / mL (670 pmol / L) indica un sovraccarico di ferro. Nelle donne in premenopausa, un valore di ferritina sierica superiore a 150 o 200 ng / mL (330 o 440 pmol / L) indica un sovraccarico di ferro. Se la persona mostra i sintomi, potrebbe essere necessario sottoporli a test più di una volta per tutta la vita come precauzione, più comunemente nelle donne dopo la menopausa. La saturazione della transferrina è un test più specifico.

DNA / screening: lo standard di pratica nella diagnosi dell'emocromatosi, pone l'accento sui test genetici. L'analisi HFE positiva conferma la diagnosi clinica di emocromatosi in soggetti asintomatici con esami del sangue che mostrano un aumento delle riserve di ferro o per test predittivi di soggetti con anamnesi familiare di emocromatosi. Gli alleli valutati dall'analisi del gene HFE sono evidenti nell'80% circa dei pazienti con emocromatosi; un rapporto negativo per il gene HFE non esclude l'emocromatosi. I parenti di primo grado di quelli con emocromatosi primaria devono essere sottoposti a screening per determinare se sono portatori o se possono sviluppare la malattia. Ciò può consentire l'adozione di misure preventive. Lo screening della popolazione generale non è raccomandato.

La biopsia epatica è la rimozione di piccoli campioni per essere studiati e può determinare la causa dell'infiammazione o della cirrosi. In qualcuno con test del gene HFE negativo, elevato stato di ferro per nessun altro motivo ovvio e storia familiare di malattia epatica, è indicata un'ulteriore valutazione della concentrazione di ferro nel fegato. In questo caso, la diagnosi di emocromatosi si basa sull'analisi biochimica e sull'esame istologico di una biopsia epatica. La valutazione dell'indice epatico di ferro (HII) è considerata lo "standard di riferimento" per la diagnosi di emocromatosi.

La risonanza magnetica (MRI) viene utilizzata come metodo non invasivo per stimare con precisione i livelli di deposizione di ferro nel fegato, nonché nel cuore, nelle articolazioni e nella ghiandola pituitaria.

Trattamento

Flebotomia / venesection: il trattamento di routine consiste in flebotomie regolarmente programmate (salasso o eritrocitodesi). Quando viene diagnosticata per la prima volta, le flebotomie possono essere eseguite ogni settimana o quindici giorni, fino a quando i livelli di ferro non possono essere portati entro l'intervallo normale. Una volta che la saturazione della ferritina sierica e della transferrina rientra nell'intervallo normale, i trattamenti possono essere programmati ogni due o tre mesi a seconda della velocità di riassorbimento del ferro. Una sessione di flebotomia in genere preleva tra 450 e 500 ml di sangue. Il sangue prelevato viene talvolta donato.

Una dieta a basso contenuto di ferro è generalmente raccomandata, ma ha scarso effetto rispetto alla venesection. La dieta umana contiene ferro in due forme: ferro eme e ferro non eme. Il ferro eme è la forma di ferro più facilmente assorbibile. Alle persone con sovraccarico di ferro può essere consigliato di evitare cibi ad alto contenuto di ferro eme. Il più alto nel ferro eme è la carne rossa come manzo, carne di cervo, agnello, bufalo e pesce come il tonno rosso. Una dieta rigorosa a basso contenuto di ferro di solito non è necessaria. Il ferro non eme non viene assorbito facilmente nel sistema umano e si trova in alimenti a base vegetale come cereali, fagioli, verdure, frutta, noci e semi.

Farmaci: per coloro che non sono in grado di tollerare i prelievi di sangue di routine, sono disponibili agenti chelanti. Il farmaco deferoxamina si lega al ferro nel sangue e ne migliora l'eliminazione nelle urine e nelle feci. Il trattamento tipico per il sovraccarico cronico di ferro richiede l'iniezione sottocutanea per un periodo di 8-12 ore al giorno. Due nuovi farmaci chelanti di ferro che sono autorizzati per l'uso in pazienti sottoposti a trasfusioni di sangue regolari per trattare la talassemia (e, quindi, che sviluppano un sovraccarico di ferro di conseguenza) sono il deferasirox e il deferiprone.

Prognosi

In generale, a condizione che non vi siano stati danni al fegato, i pazienti dovrebbero aspettarsi una normale aspettativa di vita se adeguatamente trattati con venesection. Se al momento della diagnosi la ferritina sierica è superiore a 1000 ug / L, esiste il rischio di danni al fegato e cirrosi che possono abbreviare la loro vita. La presenza di cirrosi aumenta il rischio di carcinoma epatocellulare.

Epidemiologia

È più comune in alcune popolazioni europee (come gli irlandesi e i norvegesi) e si presenta nello 0,6% di una popolazione non specificata. Gli uomini hanno un tasso aumentato di 24 volte di malattia da sovraccarico di ferro rispetto alle donne.

Storia

Età della pietra

Si ritiene che la dieta e l'ambiente abbiano avuto una grande influenza sulla mutazione dei geni legati al sovraccarico di ferro. A partire dall'era mesolitica, le comunità di persone vivevano in un ambiente abbastanza soleggiato, caldo e con i climi secchi del Medio Oriente. La maggior parte degli umani che vivevano a quel tempo erano foraggiatori e la loro dieta consisteva in gran parte di selvaggina, pesce e piante selvatiche. Gli archeologi che studiano la placca dentale hanno trovato prove di tuberi, noci, platani, erbe e altri alimenti ricchi di ferro. Nel corso di molte generazioni, il corpo umano si è ben adattato ad un alto contenuto di ferro nella dieta.

Nell'era neolitica, si ritiene che si siano verificati cambiamenti significativi sia nell'ambiente che nella dieta. Alcune comunità di foraggiatori migrarono verso nord, portando a cambiamenti nello stile di vita e nell'ambiente, con una diminuzione delle temperature e un cambiamento nel paesaggio a cui i foraggiatori dovevano poi adattarsi. Quando le persone hanno iniziato a sviluppare e far progredire i loro strumenti, hanno imparato nuovi modi di produrre cibo e anche l'agricoltura si è sviluppata lentamente. Questi cambiamenti avrebbero comportato un grave stress per il corpo e una diminuzione del consumo di alimenti ricchi di ferro. Questa transizione è un fattore chiave nella mutazione dei geni, in particolare quelli che regolano l'assorbimento di ferro nella dieta. Il ferro, che costituisce il 70% della composizione dei globuli rossi, è un micronutriente fondamentale per un'efficace termoregolazione nel corpo. La carenza di ferro porterà a un calo della temperatura interna. Negli ambienti freddi e umidi del Nord Europa, era necessario ferro supplementare dal cibo per mantenere le temperature regolate, tuttavia, senza un apporto sufficiente di ferro il corpo umano avrebbe iniziato a immagazzinare ferro a velocità più elevate del normale. In teoria, le pressioni causate dalla migrazione verso nord avrebbero scelto una mutazione genetica che promuoveva un maggiore assorbimento e immagazzinamento del ferro.

Ipotesi vichinga

Studi e sondaggi condotti per determinare le frequenze dell'emocromatosi aiutano a spiegare come la mutazione è migrata in tutto il mondo. In teoria, la malattia inizialmente si è evoluta dai viaggiatori che migravano dal nord. I sondaggi mostrano un particolare modello di distribuzione con grandi ammassi e frequenze di mutazioni genetiche lungo la costa dell'Europa occidentale. Ciò ha portato allo sviluppo della "Ipotesi vichinga". Le posizioni dei cluster e i modelli mappati di questa mutazione sono strettamente correlati alle posizioni degli insediamenti vichinghi in Europa stabiliti tra il 700 d.C. e il c.1100 d.C. I Vichinghi provenivano originariamente da Norvegia, Svezia e Danimarca. Le navi vichinghe si fecero strada lungo le coste dell'Europa in cerca di commercio, ricchezza e terra. Studi genetici suggeriscono che i modelli di frequenza estremamente elevata in alcuni paesi europei sono il risultato di migrazioni di vichinghi e in seguito normanni, indicando un legame genetico tra emocromatosi ereditaria e origini vichinghe.

Tempi moderni

Nel 1865, Armand Trousseau (un internista francese) fu uno dei primi a descrivere molti dei sintomi di un paziente diabetico con cirrosi epatica e colore della pelle bronzata. Il termine emocromatosi fu usato per la prima volta dal patologo tedesco Friedrich Daniel von Recklinghausen nel 1890 quando descrisse un accumulo di ferro nei tessuti del corpo. Nel 1935 JH Sheldon, un medico britannico, descrisse per la prima volta il legame con il metabolismo del ferro e dimostrò la sua natura ereditaria.

Nel 1996 Felder e colleghi hanno identificato il gene dell'emocromatosi, il gene HFE. Felder ha scoperto che il gene HFE ha due mutazioni principali, C282Y e H63D, che erano la causa principale dell'emocromatosi ereditaria. L'anno successivo il CDC e il National Human Genome Research Institute hanno sponsorizzato un esame dell'emocromatosi a seguito della scoperta del gene HFE, che ha contribuito a condurre a screening della popolazione e stime ancora in uso oggi.

Terminologia

Storicamente, il termine emocromatosi (emocromatosi farro in inglese) è stato inizialmente utilizzato per riferirsi a quello che è ora più specificamente chiamato emocromatosi di tipo 1 (o HFE emocromatosi ereditaria correlati). Attualmente, l'emocromatosi (senza ulteriori specificazioni) è per lo più definita come sovraccarico di ferro con una causa ereditaria o primaria o originata da un disturbo metabolico. Tuttavia, il termine è attualmente usato anche più ampiamente per riferirsi a qualsiasi forma di sovraccarico di ferro, richiedendo quindi una specifica della causa, ad esempio emocromatosi ereditaria . L'emocromatosi ereditaria è un disturbo autosomico recessivo con prevalenza stimata nella popolazione di 1 su 200 tra i pazienti con origini europee, con minore incidenza in altri gruppi etnici. Il gene responsabile dell'emocromatosi ereditaria (noto come gene HFE) si trova sul cromosoma 6; la maggior parte dei pazienti con emocromatosi ereditaria presenta mutazioni in questo gene HFE.

L'emocromatosi ereditaria è caratterizzata da un tasso accelerato di assorbimento intestinale di ferro e da una deposizione progressiva di ferro in vari tessuti. Questo in genere inizia ad essere espresso nella terza-quinta decade di vita, ma può verificarsi nei bambini. La presentazione più comune è la cirrosi epatica (fegato) in combinazione con ipopituitarismo, cardiomiopatia, diabete, artrite o iperpigmentazione. A causa delle gravi conseguenze di questo disturbo se non trattate, e riconoscendo che il trattamento è relativamente semplice, è importante la diagnosi precoce prima che compaiano sintomi o segni.

In generale, il termine emosiderosi viene utilizzato per indicare l'effetto patologico dell'accumulo di ferro in un dato organo, che si verifica principalmente sotto forma di emosiderina del complesso di stoccaggio del ferro. A volte viene utilizzato il termine più semplice siderosi.

Altre definizioni che distinguono l'emocromatosi o l'emosiderosi che vengono utilizzate occasionalmente includono:

• L'emosiderosi è emocromatosi causata da eccessive trasfusioni di sangue, cioè l'emosiderosi è una forma di emocromatosi secondaria.
• L'emosiderosi è la deposizione di emosiderina all'interno delle cellule, mentre l'emocromatosi è l'emosiderina all'interno delle cellule e dell'interstizio.
• L'emosiderosi è un sovraccarico di ferro che non provoca danni ai tessuti, mentre l'emocromatosi lo fa.
• L'emosiderosi è arbitrariamente differenziata dall'emocromatosi per la natura reversibile dell'accumulo di ferro nel sistema reticoloendoteliale.