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Privilegio immunitario

Alcuni siti del corpo umano hanno privilegi immunitari , il che significa che sono in grado di tollerare l'introduzione di antigeni senza suscitare una risposta immunitaria infiammatoria. Gli innesti tissutali sono normalmente riconosciuti come antigeni estranei dal corpo e attaccati dal sistema immunitario. Tuttavia, in siti con privilegi immunitari, gli innesti di tessuto possono sopravvivere per lunghi periodi di tempo senza che si verifichi un rigetto. I siti immunologicamente privilegiati includono:

  • gli occhi
  • la placenta e il feto
  • i testicoli
  • il sistema nervoso centrale
  • i follicoli piliferi anagen

Si ritiene inoltre che il privilegio immunitario si verifichi in una certa misura o possa essere indotto nella cartilagine articolare. Una volta si pensava che questo includesse anche il cervello, ma ora è noto che non è corretto, poiché è stato dimostrato che le cellule immunitarie del sistema nervoso centrale contribuiscono al mantenimento della neurogenesi e delle capacità di apprendimento spaziale nell'età adulta.

Si ritiene che il privilegio immunitario sia un adattamento evolutivo per proteggere le strutture vitali dagli effetti potenzialmente dannosi di una risposta immunitaria infiammatoria. L'infiammazione nel cervello o nell'occhio può portare alla perdita della funzione degli organi, mentre le risposte immunitarie dirette contro un feto possono portare ad aborto spontaneo.

Dal punto di vista medico, un trapianto di cornea ne approfitta, così come il trapianto di menisco del ginocchio.

meccanismi

È stato scoperto che gli antigeni delle regioni immunitarie privilegiate interagiscono con le cellule T in modo insolito: inducendo la tolleranza di stimoli normalmente respinti. Il privilegio immunitario è emerso come un processo attivo piuttosto che passivo.

Le strutture fisiche che circondano i siti privilegiati causano una mancanza di drenaggio linfatico, limitando la capacità del sistema immunitario di entrare nel sito. Altri fattori che contribuiscono al mantenimento del privilegio immunitario includono:

  • bassa espressione delle classiche molecole di classe MHC Ia
  • espressione di molecole MHC Ib di classe polimorfica non classiche immunoregolatorie
  • maggiore espressione delle molecole di superficie che inibiscono l'attivazione del complemento
  • produzione locale di citochine immunosoppressive come TGF-β
  • presenza di neuropeptidi
  • espressione costitutiva del ligando di Fas che controlla l'ingresso delle cellule linfoidi che esprimono Fas.

La natura dell'isolamento dei siti immunologicamente privilegiati dal resto del sistema immunitario può farli diventare bersaglio di malattie o condizioni autoimmuni, inclusa l'oftalmia simpatica negli occhi.

Siti immunologicamente privilegiati

Occhio

Oltre ai meccanismi che limitano l'ingresso delle cellule immunitarie e inducono la soppressione immunitaria, l'occhio contiene anche cellule immunitarie attive che agiscono sulla rilevazione di antigeni estranei. Queste cellule interagiscono con il sistema immunitario per indurre una soppressione insolita della risposta del sistema immunitario sistemico a un antigene introdotto nell'occhio. Questo è noto come Anterior Chamber Associated Immune Deviation (ACAID).

L'oftalmia simpatica è una malattia rara che deriva dall'isolamento dell'occhio dal sistema immunitario sistemico. Di solito, il trauma ad un occhio induce il rilascio di antigeni oculari che vengono riconosciuti e raccolti dalle cellule presentanti l'antigene locale (APC) come i macrofagi e le cellule dendritiche. Questi APC trasportano l'antigene nei linfonodi locali per essere campionati da cellule T e cellule B. Entrando nel sistema immunitario sistemico, questi antigeni sono riconosciuti come estranei e una risposta immunitaria è montata contro di loro. Il risultato è la sensibilizzazione delle cellule immunitarie contro un'autoproteina, causando un attacco autoimmune sia sull'occhio danneggiato che sull'occhio non danneggiato.

In questo modo, invece, la proprietà con privilegi immunitari ha funzionato contro gli occhi. Le cellule T normalmente incontrano auto-antigeni durante il loro sviluppo, quando si spostano nei linfonodi drenanti dei tessuti. L'anergia è indotta nelle cellule T che si legano agli auto-antigeni, disattivandoli e prevenendo una risposta autoimmune in futuro. Tuttavia, l'isolamento fisico degli antigeni oculari fa sì che le cellule T del corpo non le abbiano mai incontrate in nessun momento durante lo sviluppo. Gli studi sui topi hanno dimostrato che la mancanza di presentazione degli autoantigeni oculari a cellule T specifiche non riuscirà a indurre una quantità sufficiente di anergia agli autoantigeni. Mentre la mancanza di presentazione dell'antigene (a causa delle barriere fisiche) è sufficiente per prevenire l'attivazione di cellule immunitarie autoreattive per l'occhio, l'incapacità di indurre sufficiente anergia alle cellule T ha risultati dannosi. In caso di danno o presentazione casuale al sistema immunitario, la presentazione dell'antigene e la risposta immunitaria si verificheranno a velocità elevate.

Placenta e feto

Il sistema immunitario della madre è in grado di fornire protezione dalle infezioni microbiche senza innescare una risposta immunitaria contro i tessuti fetali che esprimono alloantigeni ereditati paternamente. Una migliore comprensione dell'immunologia della gravidanza può portare alla scoperta di motivi per aborto spontaneo.

Le cellule T regolatorie (Tregs) sembrano essere importanti nel mantenimento della tolleranza all'antigene fetale. Un aumento del numero di Treg si riscontra durante la normale gravidanza. Sia nei modelli murini che nell'uomo un numero ridotto di Treg era associato a rigetto immunologico del feto e aborto spontaneo. Esperimenti su topi che coinvolgono il trasferimento di cellule Treg CD4 + / CD25 + da topi in gravidanza normali ad animali soggetti ad aborto hanno portato alla prevenzione dell'aborto. Ciò ha confermato l'importanza di queste cellule nel mantenimento del privilegio immunitario nell'utero.

Esistono diverse teorie sull'esatto meccanismo con cui viene mantenuta la tolleranza fetale. In letteratura recente è stato proposto che un microambiente tollerante viene creato all'interfaccia tra madre e feto da cellule T regolatorie che producono "molecole tolleranti". Queste molecole tra cui eme ossigenasi 1 (HO-1), fattore inibitorio della leucemia (LIF), fattore di crescita trasformante β (TGF-β) e interleuchina 10 (IL-10) sono state tutte implicate nell'induzione della tolleranza immunitaria. Foxp3 e neuropillina sono marcatori espressi dalle cellule T regolatorie con cui vengono identificati.

testicoli

Gli spermatozoi sono immunogenici, cioè causano una reazione autoimmune se trapiantati dal testicolo in una parte diversa del corpo. Ciò è stato dimostrato in esperimenti con ratti di Lansteiner (1899) e Metchinikoff (1900), topi e cavie. La probabile ragione della loro immunogenicità o piuttosto antigenicità è che lo sperma prima matura durante la pubertà, dopo che è stata stabilita la tolleranza centrale, quindi il corpo li riconosce come estranei e provoca una reazione immunitaria nei loro confronti. Pertanto, in questo organo devono esistere meccanismi per la loro protezione per prevenire qualsiasi reazione autoimmune. È probabile che la barriera del testicolo ematico contribuisca alla sopravvivenza degli spermatozoi. Tuttavia, nel campo dell'immunologia testicolare si ritiene che la barriera sangue-testicolo non sia in grado di spiegare tutta la soppressione immunitaria nel testicolo, a causa di (1) la sua incompletezza in una regione chiamata rete testis e (2) la presenza di molecole immunogene fuori dalla barriera emato-testicolare, sulla superficie della spermatogonia. Le cellule di Sertoli svolgono un ruolo cruciale nella protezione dello sperma dal sistema immunitario. Creano la barriera cellulare di Sertoli, che completa la barriera del testicolo ematico. La protezione è garantita da giunzioni strette, che appaiono tra due celle Sertoli vicine. Un altro meccanismo che probabilmente protegge lo sperma è la soppressione delle risposte immunitarie nel testicolo.

Sistema nervoso centrale

Il sistema nervoso centrale (SNC), che comprende il cervello e il midollo spinale, è un sistema sensibile con limitata capacità di rigenerazione. A tale proposito, un tempo si pensava che il concetto di "privilegio immunitario" all'interno del sistema nervoso centrale fosse critico nel limitare l'infiammazione. La barriera emato-encefalica svolge un ruolo importante nel mantenere la separazione del sistema nervoso centrale dal sistema immunitario sistemico, ma la presenza della barriera emato-encefalica non fornisce di per sé un privilegio immunitario. Si ritiene che il privilegio immunitario all'interno del sistema nervoso centrale vari attraverso i diversi compartimenti del sistema, essendo più pronunciato nel tessuto del parenchima o "sostanza bianca".

Il concetto di CNS come sistema di organo "immuno-privilegiato", tuttavia, è stato ampiamente contestato e rivalutato negli ultimi due decenni. I dati attuali non solo indicano la presenza di macrofagi residenti sul SNC (noti come microglia) all'interno del SNC, ma vi sono anche numerose prove che suggeriscono l'interazione attiva del SNC con le cellule immunitarie periferiche.

Generalmente, nel tessuto normale (non ferito), gli antigeni vengono assorbiti dalle cellule presentanti l'antigene (cellule dendritiche) e successivamente trasportati ai linfonodi. In alternativa, gli antigeni solubili possono defluire nei linfonodi. Al contrario, nel sistema nervoso centrale non si ritiene che le cellule dendritiche siano presenti nel normale tessuto parenchimale o nello spazio perivascolare sebbene siano presenti nel plesso meningi e coroidi. Pertanto, si ritiene che il sistema nervoso centrale sia limitato nella sua capacità di fornire antigeni ai linfonodi locali e causare l'attivazione delle cellule T.

Sebbene non vi sia un sistema linfatico convenzionale nel sistema nervoso centrale, è stato dimostrato il drenaggio degli antigeni dal tessuto del sistema nervoso centrale nei linfonodi cervicali. La risposta suscitata nei linfonodi agli antigeni del SNC è inclinata verso le cellule B. È stato scoperto che le cellule dendritiche del liquido cerebrospinale migrano verso i follicoli a cellule B dei linfonodi cervicali. L'inclinazione della risposta all'antigene dal sistema nervoso centrale verso una risposta umorale significa che è possibile evitare una risposta infiammatoria più pericolosa alle cellule T.

L'induzione della tolleranza sistemica a un antigene introdotto nel sistema nervoso centrale è stata precedentemente dimostrata. Ciò è stato osservato in assenza della "reazione di ipersensibilità di tipo ritardato" mediata dalle cellule T (DTH) infiammatoria quando l'antigene è stato reintrodotto in un'altra parte del corpo. Questa risposta è analoga all'ACAID negli occhi.

Applicazioni cliniche

Esiste un grande potenziale per l'uso dei meccanismi molecolari presenti nei siti immuni privilegiati nei trapianti, in particolare tutti i trapianti. Rispetto agli allotrapianti cutanei, che sono respinti in quasi il 100% dei casi, gli allotrapianti corneali sopravvivono a lungo termine nel 50-90% dei casi. Gli allotrapianti immunitari privilegiati sopravvivono anche senza immunosoppressione, che viene regolarmente applicato a diversi destinatari di tessuti / organi. La ricerca suggerisce che lo sfruttamento della deviazione immunitaria associata alla camera anteriore (ACAID), l'umor acqueo e le sue proprietà antinfiammatorie e l'induzione di cellule T regolatorie (Treg) possono portare ad una maggiore sopravvivenza di tutti i trapianti.

Un'altra opzione di sfruttamento del privilegio immunitario è la terapia genica. Le cellule di Sertoli sono già state utilizzate nella ricerca per produrre insulina nei topi diabetici vivi. Le cellule di Sertoli sono state geneticamente ingegnerizzate utilizzando lentivirus ricombinante per produrre insulina e quindi trapiantate in topi. Anche se i risultati sono stati solo a breve termine, il team di ricerca ha stabilito che è possibile utilizzare le cellule di Sertoli geneticamente modificate nella terapia cellulare

Le cellule di Sertoli sono state anche sfruttate in esperimenti per la loro funzione immunosoppressiva. Sono stati usati per proteggere e nutrire le isole che producono insulina per curare il diabete di tipo I. Lo sfruttamento delle cellule di Sertoli ha aumentato significativamente la sopravvivenza delle isole trapiantate. Tuttavia, prima che questo metodo possa essere testato nella medicina umana nell'ambito di studi clinici, è necessario condurre ulteriori esperimenti. In un altro studio su topi diabetici e obesi di tipo II, il trapianto di cellule di Sertoli microincapsulate nel deposito di grasso addominale sottocutaneo porta al ritorno dei normali livelli di glucosio nel 60% degli animali.

Storia della ricerca

L'esistenza di regioni immunitarie privilegiate dell'occhio è stata riconosciuta già alla fine del XIX secolo e indagata da Peter Medawar. La spiegazione originale di questo fenomeno era che le barriere fisiche attorno al sito immunitario privilegiato gli consentivano di evitare del tutto il rilevamento dal sistema immunitario, impedendo al sistema immunitario di rispondere a tutti gli antigeni presenti. Indagini più recenti hanno rivelato una serie di meccanismi diversi mediante i quali i siti con privilegi immunitari interagiscono con il sistema immunitario.