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Ibrutinib

Ibrutinib

Ibrutinib ( Imbruvica ) è un farmaco a piccole molecole che si lega in modo permanente a una proteina, la tirosina chinasi di Bruton (BTK), importante nelle cellule B. È usato per trattare i tumori delle cellule B come il linfoma a cellule del mantello, la leucemia linfatica cronica e la macroglobulinemia di Waldenström.

Nel mese di gennaio 2016, negli Stati Uniti, ibrutinib è costato 116.600 USD a 155.400 USD all'anno.

Usi medici

Ibrutinib è usato per trattare la leucemia linfatica cronica (CLL), la macroglobulinemia di Waldenström e come trattamento di seconda linea per il linfoma a cellule del mantello, il linfoma della zona marginale e la malattia da trapianto cronico vs ospite.

È un trattamento di prima linea in quelli con CLL che richiedono un trattamento e sono di nuova diagnosi. Può anche essere utilizzato in CLL che ricorre.

Resistenza

Sia la resistenza primaria (intrinseca) che secondaria (acquisita) sono state riportate in vari linfomi, inclusi CLL e MCL. La resistenza può insorgere a causa di mutazioni che compromettono l'affinità di ibrutinib per BTK o a causa di alterazioni nei percorsi a valle di BTK e può conferire indipendenza di segnalazione BCR nei cloni resistenti.

Effetti collaterali

Effetti avversi molto comuni (> 10% di frequenza) comprendono polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, infezione della pelle, bassa conta dei neutrofili, bassa conta piastrinica, mal di testa, sanguinamento, lividi, diarrea, vomito, infiammazione della bocca e delle labbra, nausea, costipazione , eruzione cutanea, dolori articolari, spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico, febbre ed edema.

Effetti indesiderati comuni (frequenza 1-10%) includono sepsi, infezione del tratto urinario, carcinoma cutaneo non melanoma (carcinoma a cellule basali, carcinoma a cellule squamose), basso numero di leucociti, basso numero di linfociti, malattia polmonare interstiziale, sindrome da lisi tumorale, elevata livelli di acido urico, vertigini, visione offuscata, fibrillazione atriale, ematoma subdurale, sangue dal naso, piccoli lividi da vasi sanguigni rotti, ipertensione, orticaria e arrossamento o arrossamento della pelle.

Farmacologia

La biodisponibilità orale di Ibrutinib è del 3,9% a digiuno, 8,4% a stomaco pieno e 15,9% dopo l'assunzione di succo di pompelmo.

Meccanismo

È stato riportato che Ibrutinib riduce la chemiotassi delle cellule di leucemia linfatica cronica verso le chemochine CXCL12 e CXCL13 e inibisce l'adesione cellulare a seguito della stimolazione del recettore delle cellule B (BCR). Inoltre, ibrutinib modula in basso l'espressione di CD20 (target di rituximab / ofatumumab) prendendo di mira l'asse CXCR4 / SDF1. Insieme, questi dati sono coerenti con un modello meccanicistico in base al quale ibrutinib blocca la segnalazione BCR, che guida le cellule verso l'apoptosi e / o interrompe la migrazione cellulare e l'aderenza ai microambienti protettivi del tumore.

In studi preclinici su cellule di leucemia linfatica cronica (CLL), è stato riportato che ibrutinib promuove l'apoptosi, inibisce la proliferazione e impedisce alle cellule CLL di rispondere agli stimoli di sopravvivenza forniti dal microambiente. Ciò porta anche a una riduzione dei livelli di Mcl1 (proteina anti-apoptotica) nelle cellule B maligne. Il trattamento delle cellule CLL attivate con ibrutinib ha comportato l'inibizione della fosforilazione della tirosina BTK e ha anche efficacemente abrogato le vie di sopravvivenza a valle attivate da questa chinasi inclusi ERK1 / 2, PI3K e NF-κB. Inoltre, ibrutinib ha inibito la proliferazione delle cellule CLL in vitro, bloccando efficacemente i segnali di sopravvivenza forniti esternamente alle cellule CLL dal microambiente, inclusi i fattori solubili (CD40L, BAFF, IL-6, IL-4 e TNF-α), l'impegno della fibronectina e le cellule stromali contatto.

Nei primi studi clinici, l'attività di ibrutinib è stata descritta per includere una rapida riduzione della linfoadenopatia accompagnata da una linfocitosi transitoria, suggerendo che il farmaco potrebbe avere effetti diretti sulla ricerca cellulare o sulla migrazione verso fattori nei microambienti dei tessuti.

Storia

Ibrutinib è stato creato dagli scienziati di Celera Genomics come strumento composto per studiare la funzione BTK; lega in modo covalente il bersaglio ideale per un reagente ma generalmente non considerato ideale per i farmaci.

Nel 2006, nel corso dell'acquisizione di un programma focalizzato sull'HDAC da Celera dopo che il suo programma di scoperta iniziale era fallito, Pharmacyclics ha anche raccolto il programma di scoperta dell'inibitore BTK di piccole molecole di Celera per $ 2 milioni in contanti e $ 1 milione in magazzino e nominato il composto utensile PCI-32765. Nel 2011, dopo che il farmaco aveva completato gli studi di Fase II, Johnson & Johnson e Pharmacyclics accettarono di co-sviluppare il farmaco e J&J pagò in anticipo 150 milioni di dollari e 825 milioni di dollari. I prodotti farmaceutici sono stati acquisiti da AbbVie nel maggio 2015 e Abbvie ha previsto vendite globali di 1 miliardo di dollari nel 2016 e 5 miliardi di dollari nel 2020.

È stato approvato dalla FDA degli Stati Uniti il ​​13 novembre 2013 per il trattamento del linfoma a cellule del mantello. Il 12 febbraio 2014, la FDA ha esteso l'uso approvato di ibrutinib alla leucemia linfocitica cronica (CLL). È stato approvato per la macroglobulinemia di Waldenstrom nel 2015.

Nel marzo 2015 Pharmacyclics e Abbvie hanno concordato che Abbvie avrebbe acquisito Farmacyclics per $ 21 miliardi; l'accordo è stato completato a maggio.

Nel 2017 la FDA ha approvato ibrutinib come trattamento di seconda linea per la malattia da trapianto contro l'ospite. È stato il primo farmaco approvato dalla FDA per questa condizione.

Costo

Il costo tipico di ibrutinib negli Stati Uniti è di circa $ 148.000 all'anno. La ricerca preliminare incentrata sulla PK / PD ha scoperto che le persone potevano potenzialmente essere sottoposte a regime più basso e meno costoso di ibrutinib senza perdere efficienza, tuttavia non sono stati pubblicati dati che dimostrino l'efficienza delle dosi più basse.

Janssen Pharmaceutica e Pharmacyclics hanno introdotto una nuova formulazione in compresse a dose singola con una struttura di prezzi piatta nella prima metà del 2018 e interrompono la formulazione in capsule. Ciò ha causato un grido poiché è stato percepito triplicare il costo del farmaco per il paziente medio. I pazienti che ricevevano le dosi approvate e raccomandate dalla FDA non avrebbero visto né alcun cambiamento di prezzo né una riduzione del prezzo con la struttura dei prezzi dei tablet.

Da allora Janssen Pharmaceutica e Pharmacyclics hanno invertito la decisione di interrompere la formulazione della capsula con il farmaco attualmente disponibile in entrambe le forme di capsule e compresse.

Ibrutinib è stato aggiunto all'Australian Pharmaceutical Benefits Scheme nel 2018.

Marchi

In Bangladesh è disponibile con il marchio Ibrutix di Beacon Pharmaceuticals.