Fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi

Il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi ( GM-CSF ), noto anche come fattore stimolante le colonie 2 (CSF2) , è una glicoproteina monomerica secreta da macrofagi, cellule T, mastociti, cellule killer naturali, cellule endoteliali e fibroblasti che funziona come una citochina. Gli analoghi farmaceutici di GM-CSF presenti in natura sono chiamati sargramostim e molgramostim.

A differenza del fattore stimolante le colonie di granulociti, che promuove specificamente la proliferazione e la maturazione dei neutrofili, GM-CSF colpisce più tipi di cellule, in particolare macrofagi ed eosinofili.

Funzione

GM-CSF è una glicoproteina monomerica che funziona come una citochina - è un fattore di crescita dei globuli bianchi. GM-CSF stimola le cellule staminali a produrre granulociti (neutrofili, eosinofili e basofili) e monociti. I monociti escono dalla circolazione e migrano nei tessuti, dopodiché maturano in macrofagi e cellule dendritiche. Pertanto, fa parte della cascata immunitaria / infiammatoria, mediante la quale l'attivazione di un piccolo numero di macrofagi può rapidamente portare ad un aumento del loro numero, un processo cruciale per combattere le infezioni.

GM-CSF ha anche alcuni effetti sulle cellule mature del sistema immunitario. Questi includono, ad esempio, l'inibizione della migrazione dei neutrofili e causando un'alterazione dei recettori espressi sulla superficie delle cellule.

Segnali GM-CSF tramite trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione, STAT5. Nei macrofagi, è stato anche mostrato di segnalare tramite STAT3. La citochina attiva i macrofagi per inibire la sopravvivenza dei funghi. Induce la privazione di zinco intracellulare libero e aumenta la produzione di specie reattive dell'ossigeno che culminano nella fame e nella tossicità di zinco fungine. Pertanto, GM-CSF facilita lo sviluppo del sistema immunitario e promuove la difesa contro le infezioni.

GM-CSF svolge anche un ruolo nello sviluppo embrionale, funzionando come un embrione prodotto dal tratto riproduttivo.

Genetica

Il gene umano è stato localizzato in stretta prossimità del gene interleuchina 3 all'interno di un cluster di citochine associate al tipo T helper di tipo 2 nella regione cromosomica 5q31, che è noto per essere associato a delezioni interstiziali nella sindrome 5q e leucemia mieloide acuta. GM-CSF e IL-3 sono separati da un elemento isolante e quindi regolati indipendentemente. Altri geni nel cluster includono quelli che codificano le interleuchine 4, 5 e 13.

La glicosilazione

Il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi umani è glicosilato nella sua forma matura.

Uso medico

GM-CSF fu clonato per la prima volta nel 1985, e poco dopo furono fatti tre potenziali prodotti farmaceutici usando la tecnologia del DNA ricombinante: il molgramostim era prodotto in Escherichia coli e non era glicosilato, il sargramostim era prodotto nel lievito, aveva una leucina invece della prolina nella posizione 23 ed è in qualche modo glicosilato, e regramostim è stato prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese (CHO) e ha più glicosilazione di sargramostim. La quantità di glicosilazione influenza il modo in cui il corpo interagisce con il farmaco e il modo in cui il farmaco interagisce con il corpo.

A quel tempo, il Genetics Institute, Inc. stava lavorando su molgramostim, Immunex stava lavorando su sargramostim (Leukine) e Sandoz stava lavorando su regramostim.

Molgramostim fu infine co-sviluppato e co-commercializzato da Novartis e Schering-Plough con il nome commerciale Leucomax per aiutare i livelli di globuli bianchi a recuperare dopo la chemioterapia, e nel 2002 Novartis vendette i suoi diritti a Schering-Plough.

Sargramostim è stato approvato dalla FDA degli Stati Uniti nel 1991 per accelerare il recupero dei globuli bianchi in seguito al trapianto autologo di midollo osseo con il nome commerciale Leukine, e ha attraversato diverse mani, finendo con Genzyme che è stato successivamente acquisito da Sanofi. Leukine è ora di proprietà di Partner Therapeutics (PTx).

Direzioni di ricerca

GM-CSF si trova ad alti livelli nelle articolazioni con artrite reumatoide e bloccando GM-CSF come bersaglio biologico può ridurre l'infiammazione o il danno. Alcuni farmaci (ad esempio MOR103) sono in fase di sviluppo per bloccare GM-CSF. Nei pazienti in condizioni critiche GM-CSF è stato sperimentato come terapia per l'immunosoppressione di malattie critiche e ha mostrato risultati promettenti nel ripristino della funzione dei monociti e dei neutrofili, sebbene l'impatto sugli esiti dei pazienti sia attualmente poco chiaro e attende studi più ampi.