Encefalopatia glicina

L'encefalopatia da glicina è una rara malattia autosomica recessiva del metabolismo della glicina. Dopo la fenilchetonuria, l'encefalopatia glicina è il secondo disturbo più comune del metabolismo degli aminoacidi. La malattia è causata da difetti nel sistema di scissione della glicina, un enzima responsabile del catabolismo della glicina. Esistono diverse forme di malattia, con gravità variabile dei sintomi e tempo di insorgenza. I sintomi sono esclusivamente di natura neurologica e clinicamente questo disturbo è caratterizzato da livelli anormalmente elevati dell'aminoacido glicina nei fluidi e nei tessuti corporei, in particolare nel liquido cerebrospinale.

L'encefalopatia glicina viene talvolta definita "iperglicinemia non chetotica" (NKH), come riferimento ai risultati biochimici osservati in pazienti con disturbo e per distinguerla dai disturbi che causano "iperglicinemia chetotica" (osservata nell'acidemia propionica e in molti altri disturbi metabolici ereditari). Per evitare confusione, viene spesso usato il termine "encefalopatia glicina", in quanto questo termine descrive più accuratamente i sintomi clinici del disturbo.

Segni / sintomi

Si presenta in genere come una grave encefalopatia con convulsioni miocloniche, è rapidamente progressiva e alla fine porta ad arresto respiratorio. La valutazione standard per errori congeniti del metabolismo e altre cause di questa presentazione non rivela alcuna anomalia (nessuna acidosi, nessuna ipoglicemia o iperammoniemia e nessun altro organo interessato). Il singhiozzo pronunciato e prolungato in un bambino encefalopatico è stato descritto come un'osservazione tipica nell'iperglicinemia non chetotica.

Genetica

L'encefalopatia della glicina ha un'incidenza stimata di 1 su 60.000, rendendola la seconda malattia più comune del metabolismo degli aminoacidi, dopo la fenilchetonuria. È causato da un difetto nel sistema di scissione della glicina (GCS), che è costituito da quattro subunità proteiche. Ognuna di queste quattro subunità è codificata da un gene separato. I difetti in tre di questi quattro geni sono stati collegati all'encefalopatia glicina. 790

C'è una quarta unità nel complesso, la diidrolipoamide deidrogenasi o GCSL . Tuttavia, ad oggi non sono state riscontrate mutazioni nella GCSL associate all'encefalopatia glicina.

Una piccola percentuale di individui affetti non ha mutazioni rilevabili in nessuno dei tre geni (elencati sopra) che sono tipicamente associati alla malattia. Tuttavia, mostrano ancora un'attività enzimatica di scissione della glicina difettosa. Si pensa che questi pazienti possano avere mutazioni nei geni che codificano uno dei cofattori associati al complesso GCS.

Difetti nelle proteine ​​GCS possono impedire il corretto funzionamento del complesso o impedire la completa formazione del complesso GCS. Quando il complesso non è in grado di metabolizzare correttamente la glicina, questo fa sì che la glicina in eccesso si accumuli a livelli tossici negli organi e nei tessuti del corpo. I danni causati da elevati livelli di glicina nel cervello e nel liquido cerebrospinale sono responsabili delle caratteristiche convulsioni, difficoltà respiratorie, disturbi del movimento e disabilità intellettiva.

Questo disturbo è ereditato da un modello autosomico recessivo. Il termine "autosomico" significa che il gene associato al disturbo si trova su un autosoma. In un modello di ereditarietà autosomica recessiva, sono necessarie due copie difettose del gene (una ereditata da ciascun genitore) affinché un bambino nasca con il disturbo. Pertanto, ogni genitore di un individuo con un disturbo autosomico recessivo ha almeno una copia difettosa del gene. Con i disturbi autosomici recessivi, gli individui con una sola copia di un gene difettoso (eterozigoti) sono considerati "portatori" del disturbo. I portatori di solito non mostrano segni o sintomi del disturbo.

fisiopatologia

La glicina è l'amminoacido più semplice, senza stereoisomeri. Può agire come un neurotrasmettitore nel cervello, agire come un inibitore nel midollo spinale e nel tronco encefalico, pur avendo effetti eccitatori nella corteccia del cervello. La glicina viene metabolizzata in prodotti finali finali di ammoniaca e anidride carbonica attraverso il sistema di scissione della glicina (GCS), un complesso enzimatico composto da quattro subunità proteiche. Difetti in queste subunità possono causare encefalopatia glicina, sebbene alcune cause della malattia siano ancora sconosciute. Normalmente, GCS mostra la sua più alta attività enzimatica nel fegato, nel cervello e nel tessuto placentare. Una delle sue funzioni principali è quella di mantenere normali livelli di glicina nel cervello. I difetti della GCS causano un aumento della concentrazione di glicina nel plasma sanguigno e nel liquido cerebrospinale. L'esatta patofisiologia del disturbo non è nota, ma si ritiene probabile che l'accumulo di glicina nel cervello sia responsabile dei sintomi.

Tutte le forme di encefalopatia glicina mostrano livelli elevati di glicina nel plasma, così come nel liquido spinale cerebrale (CSF) .: 793 Le concentrazioni di glicina nel liquido cerebrospinale nei pazienti affetti sono in genere più marcatamente elevate rispetto al plasma, portando ad un corrispondente aumento di il rapporto tra le concentrazioni di glicina nel liquido spinale cerebrale e quello nel plasma. Questo rapporto può anche essere leggermente elevato nei pazienti che ricevono acido valproico. 811

L'encefalopatia glicina (iperglicinemia non chetotica o NKH) non deve essere confusa con altri disturbi metabolici che possono produrre livelli elevati di glicina. Ad esempio, alcune "acidurie organiche" ereditate (dette "acidemie organiche") possono produrre glicina elevata nel plasma e nelle urine, sebbene questi disturbi non siano causati da difetti nel sistema di scissione della glicina e in genere non sono accompagnati da corrispondenti aumenti di glicina nel liquido cerebrospinale (CSF). L'encefalopatia della glicina è unica nel fatto che i livelli di glicina sono sproporzionatamente elevati nel liquido cerebrospinale (oltre agli aumenti nel sangue e nelle urine), mentre i livelli di glicina CSF sono normali o quasi normali nei pazienti con acidità organica ereditaria.

Metabolismo della glicina

La glicina viene metabolizzata nelle cellule del corpo per terminare i prodotti di anidride carbonica e ammoniaca. Il sistema di scissione della glicina, responsabile del metabolismo della glicina nei mitocondri, è composto da quattro subunità proteiche, la proteina P, la proteina H, la proteina T e la proteina L: 7979

Diagnosi

Classificazione

Esistono diverse forme di encefalopatia glicina, che possono essere distinte in base all'età di insorgenza, nonché ai tipi e alla gravità dei sintomi. Tutte le forme di encefalopatia glicina presentano solo sintomi neurologici, inclusa la disabilità intellettiva (i punteggi QI inferiori a 20 sono comuni), ipotonia, convulsioni apneiche e malformazioni cerebrali .:811

Con la presentazione classica o neonatale dell'encefalopatia glicina, il bambino nasce dopo una gravidanza insignificante, ma presenta letargia, ipotonia, convulsioni apneiche e scatti mioclonici, che possono progredire in apnea che richiede ventilazione artificiale e spesso morte. I pazienti apneici possono riguadagnare la respirazione spontanea nella loro seconda o terza settimana di vita. Dopo il recupero dall'episodio iniziale, i pazienti hanno convulsioni intrattabili e disabilità intellettiva profonda, rimanendo in ritardo di sviluppo. Alcune madri commentano retrospetticamente di aver notato episodi di "singhiozzo" ritmici fetali durante la gravidanza, che probabilmente riflettono episodi di convulsioni in utero. I pazienti con la forma infantile di encefalopatia glicina non mostrano letargia e coma nel periodo neonatale, ma spesso hanno una storia di ipotonia. Spesso hanno convulsioni, che possono variare in gravità e reattività al trattamento e sono generalmente ritardate dallo sviluppo. L'encefalopatia della glicina può anche presentarsi come una forma più lieve con convulsioni episodiche, atassia, disturbi del movimento e paralisi dello sguardo durante la malattia febbrile. Questi pazienti sono anche ritardati dello sviluppo, a vari livelli. Nella forma a insorgenza successiva, i pazienti hanno generalmente una normale funzione intellettuale, ma presentano diplegia spastica e atrofia ottica. La forma lieve del disturbo corrisponde a un'attività GCS notevolmente ridotta ma non completamente assente.

L'iperglicinemia neonatale transitoria è stata descritta in un numero molto limitato di casi. Inizialmente, questi pazienti presentano gli stessi sintomi e risultati di laboratorio che si osservano nella presentazione classica. Tuttavia, i livelli di glicina nel plasma e nel liquido cerebrospinale normalmente si normalizzano entro otto settimane e in cinque dei sei casi non sono stati rilevati problemi neurologici a tempi di follow-up fino a tredici anni. Un singolo paziente è stato gravemente ritardato a nove mesi. La causa sospetta di iperglicinemia neonatale transitoria è attribuita alla bassa attività del sistema di scissione della glicina nel cervello immaturo e nel fegato del neonato.

Trattamento

È stato dimostrato che un trattamento con benzoato di sodio, che si lega alla glicina e forma ippurato, e destrometorfano, che inibisce debolmente i recettori N-metil-D-aspartato su cui agisce la glicina, migliora i risultati in casi selezionati in cui il disturbo è presente in forma attenuata .

Prognosi

La prognosi è molto scarsa. Due studi hanno riportato l'età tipica dei decessi durante l'infanzia o la prima infanzia, con il primo che riportava un'età media di morte di 2,6 anni per i ragazzi e meno di 1 mese per le ragazze.

Ricerca

La risposta al trattamento è variabile e il risultato a lungo termine e funzionale non è noto. Per fornire una base per migliorare la comprensione dell'epidemiologia, la correlazione genotipo / fenotipo e il risultato di queste malattie il loro impatto sulla qualità della vita dei pazienti, e per valutare le strategie diagnostiche e terapeutiche è stato istituito un registro dei pazienti dall'International Working Group non commerciale su Disturbi correlati al neurotrasmettitore (iNTD).