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fulvestrant

Fulvestrant , venduto tra gli altri con il marchio Faslodex , è un farmaco usato per il trattamento del carcinoma mammario metastatico positivo al recettore ormonale (HR) nelle donne in postmenopausa con progressione della malattia, nonché carcinoma mammario avanzato HR-positivo, HER2-negativo in associazione con palbociclib nelle donne con progressione della malattia dopo terapia endocrina. Viene somministrato per iniezione in un muscolo.

Fulvestrant è un degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) ed è stato il primo della classe ad essere approvato. Funziona legandosi al recettore degli estrogeni e destabilizzandolo, causando la distruzione dei normali processi di degradazione delle proteine ​​della cellula.

Fulvestrant è stato approvato per uso medico negli Stati Uniti nel 2002.

Usi medici

Cancro al seno

Fulvestrant è usato per il trattamento del carcinoma mammario metastatico recettore ormonale positivo o di malattia non resecabile localmente avanzata nelle donne in postmenopausa; viene somministrato per iniezione. Una revisione Cochrane del 2017 ha rilevato che è sicura ed efficace come la terapia endocrina di prima o seconda linea.

Viene anche usato per il trattamento del carcinoma mammario avanzato o metastatico HER2-negativo in fase avanzata o metastatico in associazione con palbociclib nelle donne con progressione della malattia dopo terapia endocrina di prima linea.

A causa del fatto che il farmaco ha una struttura chimica simile a quella degli estrogeni, può interagire con i test immunologici per le concentrazioni di estradiolo nel sangue e mostrare risultati falsamente elevati. Ciò può comportare erroneamente l'interruzione del trattamento.

La prima pubertà

Fulvestrant è stato usato nel trattamento della pubertà precoce periferica nelle ragazze con sindrome di McCune-Albright.

Controindicazioni

Fulvestrant non deve essere usato nelle donne con insufficienza renale o in gravidanza.

Effetti collaterali

Effetti indesiderati molto comuni (che si verificano in oltre il 10% delle persone) includono nausea, reazioni nel sito di iniezione, debolezza e transaminasi elevate. Gli effetti avversi comuni (tra l'1% e il 10%) includono infezioni del tratto urinario, reazioni di ipersensibilità, perdita di appetito, mal di testa, coaguli di sangue nelle vene, vampate di calore, vomito, diarrea, bilirubina elevata, eruzioni cutanee e mal di schiena.

Farmacologia

farmacodinamica

Fulvestrant è un antiestrogeno che agisce come antagonista del recettore degli estrogeni (ER) e inoltre come degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD). Funziona legandosi al recettore degli estrogeni e rendendolo più idrofobo, il che rende instabile e mal ripiegato il recettore, che a sua volta porta i normali processi all'interno della cellula a degradarlo.

farmacocinetica

Fulvestrant viene assorbito lentamente e le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) vengono raggiunte dopo circa 5 giorni e l'emivita terminale è di circa 50 giorni. Fulvestrant è fortemente (99%) legato alle proteine ​​plasmatiche tra cui lipoproteine ​​a bassissima densità, lipoproteine ​​a bassa densità e lipoproteine ​​ad alta densità. Sembra essere metabolizzato lungo gli stessi percorsi degli steroidi endogeni; Il CYP3A4 può essere coinvolto, ma i percorsi non citocromatici sembrano essere più importanti. Non inibisce alcun enzima CYP450. L'eliminazione è quasi tutta attraverso le feci.

Chimica

Fulvestrant è uno steroide estrano sintetico e un derivato dell'estradiolo. Una parte alchil-solfinil è stata aggiunta al ligando del recettore degli estrogeni endogeno.

È stato scoperto attraverso una progettazione razionale dei farmaci, ma è stato selezionato per un ulteriore sviluppo tramite screening fenotipico.

Storia

Fulvestrant è stato il primo degradatore selettivo del recettore dell'estrogeno ad essere approvato. È stato approvato negli Stati Uniti nel 2002 e in Europa nel 2004.

Società e cultura

Valutazione NICE

Nel 2011 il National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) ha dichiarato di non aver trovato prove che Faslodex fosse significativamente migliore dei trattamenti esistenti, quindi il suo uso diffuso non sarebbe un buon uso delle risorse per il Servizio sanitario nazionale del paese. Il trattamento di Faslodex del primo mese, che inizia con una dose di carico, costa £ 1.044,82 ($ 1,666), e i trattamenti successivi costano £ 522,41 al mese. Nei 12 mesi terminanti a giugno 2015, il prezzo nel Regno Unito (IVA esclusa) della fornitura di un mese di anastrozolo (Arimidex), che è fuori brevetto, costa 89 pence / giorno e letrozolo (Femara) costa £ 1,40 / giorno.

Estensione di brevetto

Il brevetto originale per Faslodex è scaduto nell'ottobre 2004. I farmaci soggetti a revisione normativa pre-marketing sono idonei per l'estensione del brevetto e per questo motivo AstraZeneca ha ottenuto un'estensione del brevetto fino a dicembre 2011. AstraZeneca ha depositato i brevetti successivi. Una versione generica di Faslodex è stata approvata dalla FDA. Tuttavia, ciò non significa che il prodotto sarà necessariamente disponibile in commercio, probabilmente a causa di brevetti e / o esclusività dei farmaci. Un successivo brevetto per Faslodex scade nel gennaio 2021. Atossa Genetics ha un brevetto per la somministrazione di fulvestrant nel seno tramite un microcatetere inventato da Susan Love.

Ricerca

Fulvestrant è stato studiato nel carcinoma dell'endometrio, ma i risultati non erano promettenti e dal 2016 lo sviluppo per questo uso è stato abbandonato.

Poiché fulvestrant non può essere somministrato per via orale, sono stati fatti sforzi per sviluppare farmaci SERD che possono essere assunti per via orale, inclusi brilanestranti ed elacestranti. Il successo clinico di fulvestrant ha anche portato a sforzi per scoprire e sviluppare una classe di farmaci paralleli di degradatori selettivi del recettore degli androgeni (SARD).