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eszopiclone

eszopiclone

L'eszopiclone , venduto tra gli altri con il marchio Lunesta , è un farmaco usato nel trattamento dell'insonnia. Le prove supportano alcuni benefici fino a sei mesi. Il grado di efficacia, tuttavia, è lieve. È preso per bocca.

Gli effetti collaterali comuni includono mal di testa, secchezza delle fauci, nausea e vertigini. Gli effetti collaterali gravi possono includere pensieri suicidari, abusi, allucinazioni e angioedema. Si raccomanda una maggiore cura nei soggetti con problemi al fegato e alle persone anziane. Il rapido decremento della dose può comportare l'interruzione. L'eszopiclone è classificato come ipnotico sedativo non benzodiazepinico e come un ciclopirrolone. È lo S-stereoisomero dello zopiclone. Funziona interagendo con i recettori GABA.

Eszopiclone è stato approvato per uso medico negli Stati Uniti nel 2004. È disponibile come farmaco generico. Negli Stati Uniti il ​​costo all'ingrosso è di circa 0,20 USD per dose. Nel 2016 è stato il 286esimo farmaco più prescritto negli Stati Uniti con oltre un milione di prescrizioni. Eszopiclone non è venduto nell'Unione Europea poiché nel 2009 l'EMA ha stabilito che era troppo simile allo zopiclone per essere considerato un nuovo prodotto brevettabile.

Usi medici

Una revisione Cochrane del 2018 ha rilevato che ha prodotto un moderato miglioramento dell'insorgenza e della manutenzione del sonno. Gli autori suggeriscono che laddove sono state esaurite le strategie di trattamento non farmacologico preferite, eszopiclone fornisce un trattamento efficace per l'insonnia. Nel 2014, l'USFDA ha chiesto che la dose iniziale fosse ridotta da 2 milligrammi a 1 milligrammo dopo che è stato osservato in uno studio che anche 8 ore dopo l'assunzione del farmaco di notte, alcune persone non sono state in grado di far fronte alle loro attività del giorno successivo come guida e altre attività che richiedono la massima vigilanza.

L'eszopiclone è leggermente efficace nel trattamento dell'insonnia in cui la principale lamentela è la difficoltà ad addormentarsi. Kirsch et al. ha riscontrato che il beneficio rispetto al placebo ha un significato clinico discutibile. Sebbene l'effetto del farmaco e la risposta al placebo fossero piuttosto piccoli e di dubbia importanza clinica, i due insieme producono una risposta clinica ragionevolmente ampia. Non è raccomandato per l'uso cronico negli anziani.

anziano

I farmaci ipnotici sedativi, incluso l'eszopiclone, sono più comunemente prescritti agli anziani che ai pazienti più giovani, nonostante i benefici dei farmaci siano generalmente poco impressionanti. Si deve prestare attenzione nella scelta di un farmaco ipnotico appropriato e, se viene iniziata la terapia farmacologica, deve essere iniziata alla dose più bassa possibile per ridurre al minimo gli effetti collaterali.

Nel 2015, l'American Geriatrics Society ha riesaminato le informazioni sulla sicurezza di eszopiclone e farmaci simili e ha concluso che gli "ipnotici non-benzodiazepinici, agonisti del recettore delle benzodiazepine (eszopiclone, zaleplon, zolpidem) devono essere evitati senza considerare la durata dell'uso a causa della loro associazione con i danni. in equilibrio con la loro minima efficacia nel trattamento dell'insonnia ".

La revisione ha reso questa determinazione sia a causa dei pericoli relativamente grandi per gli anziani di zolpidem che di altri "farmaci z", insieme al fatto che i farmaci hanno "un'efficacia minima nel trattamento dell'insonnia". Questo è stato un cambiamento rispetto alla raccomandazione AGS del 2012, che ha suggerito di limitare l'uso a 90 giorni o meno. La recensione affermava che "gli avvertimenti sull'uso a 90 giorni rimossi da non benzodiazepina, ipnotici agonisti del recettore delle benzodiazepine, risultando in un'ambigua dichiarazione di" evitamento "(senza avvertimenti) a causa dell'aumento dell'evidenza di danni in quest'area dall'aggiornamento del 2012".

Un'ampia revisione della letteratura medica sulla gestione dell'insonnia e degli anziani ha rilevato che vi sono prove considerevoli dell'efficacia e della durata dei trattamenti non farmacologici per l'insonnia negli adulti di tutte le età e che questi interventi sono sottoutilizzati. Rispetto alle benzodiazepine, gli ipnotici sedativi non-benzodiazepinici, incluso l'eszopiclone, sembrano offrire pochi, se del caso, vantaggi clinici significativi in ​​termini di efficacia o tollerabilità nelle persone anziane. È stato scoperto che i nuovi agenti con nuovi meccanismi d'azione e migliori profili di sicurezza, come gli agonisti del recettore della melatonina, promettono di gestire l'insonnia cronica negli anziani. L'uso a lungo termine di ipnotici sedativi per l'insonnia manca di una base di prove ed è stato tradizionalmente scoraggiato per ragioni che includono preoccupazioni su potenziali effetti avversi da farmaci come il deterioramento cognitivo (amnesia anterograda), sedazione diurna, incoordinamento motorio e aumento del rischio di autoveicoli incidenti e cadute. Inoltre, resta da determinare l'efficacia e la sicurezza dell'uso a lungo termine di questi agenti. Si è concluso che sono necessarie ulteriori ricerche per valutare gli effetti a lungo termine del trattamento e la strategia di gestione più appropriata per le persone anziane con insonnia cronica.

Una meta-analisi del 2009 ha riscontrato un tasso più elevato di infezioni.

Effetti collaterali

I sonniferi, incluso eszopiclone, sono stati associati ad un aumentato rischio di morte.

L'ipersensibilità all'eszopiclone è una controindicazione al suo utilizzo. Alcuni effetti collaterali sono più comuni di altri. Le raccomandazioni sull'uso di eszopiclone possono essere modificate da altre condizioni di salute. Queste condizioni o circostanze possono verificarsi nelle persone che hanno abbassato il metabolismo e altre condizioni. Nel determinare la frequenza e il dosaggio si può prendere in considerazione la presenza di insufficienza epatica, allattamento e attività che richiedono attenzione mentale (ad esempio guida).

  • gusto sgradevole
  • mal di testa
  • edema periferico
  • dolore al petto
  • pensiero anormale
  • cambiamenti comportamentali
  • depressione
  • allucinazioni
  • guida il sonno e sonnambulismo
  • bocca asciutta
  • eruzione cutanea
  • schemi di sonno alterati
  • coordinamento alterato
  • vertigini
  • sonnolenza diurna
  • pizzicore
  • minzione dolorosa o frequente
  • mal di schiena
  • comportamento aggressivo
  • confusione
  • agitazione
  • pensieri suicidi
  • depersonalizzazione
  • amnesia

Una meta-analisi del 2009 ha rilevato un tasso più elevato del 44% di infezioni lievi, come faringite o sinusite, nelle persone che assumono Eszopiclone o altri farmaci ipnotici rispetto a quelle che assumono un placebo.

Dipendenza

Negli Stati Uniti, Eszopiclone è una sostanza controllata di classe IV ai sensi del Controlled Substances Act. L'uso di eszopiclone può portare a dipendenza fisica e psicologica. Il rischio di abuso e dipendenza aumenta con la dose e la durata dell'uso e l'uso concomitante di altri farmaci psicoattivi. Il rischio è anche maggiore nei pazienti con anamnesi di abuso di alcol o altri abusi di droghe o anamnesi di disturbi psichiatrici. La tolleranza può svilupparsi dopo un uso ripetuto di benzodiazepine e farmaci simili a benzodiazepine per alcune settimane. Eszopiclone è stato studiato per un massimo di 6 mesi in un gruppo di pazienti che non hanno mostrato segni di tolleranza o dipendenza in uno studio finanziato e condotto da Sepracor.

Abuso

Uno studio sul potenziale di abuso di eszopiclone ha rilevato che nelle persone con una storia nota di abuso di benzodiazepina, eszopiclone a dosi di 6 e 12 mg ha prodotto effetti simili a quelli del diazepam 20 mg. Lo studio ha scoperto che a queste dosi che sono due o più volte superiori alle dosi massime raccomandate, è stato osservato un aumento dose-correlato nei casi di amnesia, sedazione, sonnolenza e allucinazioni sia per l'eszopiclone (Lunesta) sia per il diazepam ( Valium).

Overdose

Secondo le informazioni di prescrizione statunitensi, sono state riportate dosi eccessive di eszopiclone fino a 90 volte la dose raccomandata in cui il paziente si è completamente ripreso. Secondo l'edizione di maggio 2014 delle informazioni ufficiali sulla prescrizione degli Stati Uniti, sono stati segnalati decessi solo nei casi in cui eszopiclone è stato combinato con altre droghe o alcool.

I centri antiveleni del Texas hanno riferito che nel periodo 2005-2006 sono stati registrati 525 overdose totali di eszopiclone nello stato del Texas, la maggior parte dei quali erano tentativi di suicidio intenzionale.

Se consumato nell'ultima ora, il sovradosaggio di eszopiclone può essere trattato con la somministrazione di carbone attivo o tramite lavaggio gastrico.

interazioni

Esiste un aumentato rischio di depressione del sistema nervoso centrale quando l'eszopiclone viene assunto insieme ad altri agenti depressivi del sistema nervoso centrale, inclusi antipsicotici, sedativi / ipnotici (come barbiturici o benzodiazepine), antistaminici, oppioidi, fenotiazine e alcuni antidepressivi. Vi è anche un aumentato rischio di depressione del sistema nervoso centrale con altri farmaci che inibiscono le attività metaboliche del sistema enzimatico del fegato CYP3A4. I farmaci che inibiscono questo sistema enzimatico includono nelfinavir, ritonavir, ketoconazolo, itraconazolo e claritromicina. L'alcool ha anche un effetto additivo quando usato in concomitanza con eszopiclone. L'eszopiclone è più efficace se non viene assunto dopo un pasto pesante ad alto contenuto di grassi.

Farmacologia

L'eszopiclone agisce sul sito di legame delle benzodiazepine situato sui neuroni di GABAA come modulatore allosterico positivo. L'eszopiclone viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con livelli sierici che raggiungono un picco tra .45 e 1.3 ore. L'emivita di eliminazione di eszopiclone è di circa 6 ore ed è ampiamente metabolizzata dall'ossidazione e dalla demetilazione. Circa il 52% al 59% di una dose è debolmente legato alle proteine ​​plasmatiche. Gli isozimi del citocromo P450 (CYP) CYP3A4 e CYP2E1 sono coinvolti nella biotrasformazione dell'eszopiclone; pertanto, i farmaci che inducono o inibiscono questi isozimi del CYP possono influenzare il metabolismo dell'eszopiclone. Meno del 10% della dose somministrata per via orale viene escreta nelle urine come zopiclone racemico. In termini di legame con il recettore delle benzodiazepine e potenza pertinente, 3 mg di eszopiclone equivalgono a 10 mg di diazepam.

Storia

In un controverso articolo del 2009 sul New England Journal of Medicine, "Lost in Transmission - Informazioni sui farmaci della FDA che non raggiungono mai i medici", è stato riportato che il più grande dei tre studi Lunesta ha scoperto che rispetto al placebo Lunesta "era superiore al placebo" mentre ha solo abbreviato il tempo iniziale di addormentarsi di 15 minuti in media. "I clinici che sono interessati all'efficacia del farmaco non possono trovare informazioni sull'efficacia nell'etichetta: afferma solo che Lunesta è superiore al placebo. La revisione medica della FDA fornisce dati di efficacia, anche se non fino a pagina 306 del documento di 403 pagine. Nel più lungo , il più grande studio di fase 3, i pazienti del gruppo Lunesta hanno riferito di addormentarsi in media 15 minuti più velocemente e di dormire in media 37 minuti in più rispetto a quelli del gruppo placebo. Tuttavia, in media, i pazienti Lunesta soddisfacevano ancora i criteri per l'insonnia e non hanno riportato miglioramento clinicamente significativo della vigilanza o del funzionamento del giorno successivo. "

Disponibilità in Europa

L'11 settembre 2007, Sepracor ha firmato un accordo di marketing con la società farmaceutica britannica GlaxoSmithKline per i diritti di vendita di Eszopiclone (sotto il nome di Lunivia anziché di Lunesta) in Europa. Sepracor avrebbe dovuto ricevere circa 155 milioni di dollari se l'accordo fosse andato a buon fine. Nel 2008 Sepracor ha presentato una domanda all'EMA (l'equivalente dell'Unione Europea alla FDA degli Stati Uniti) per l'autorizzazione a commercializzare il farmaco nell'UE e inizialmente ha ricevuto una risposta favorevole. Tuttavia, Sepracor ha ritirato la domanda di autorizzazione nel 2009 dopo che l'EMA ha dichiarato che non avrebbe concesso lo status di "nuovo principio attivo" di eszopiclone, poiché era essenzialmente farmacologicamente e terapeuticamente troppo simile allo zopiclone per essere considerato un nuovo prodotto brevettabile. Poiché il brevetto di zopiclone è scaduto, questa sentenza avrebbe consentito alle società rivali di produrre legalmente anche versioni generiche più economiche di eszopiclone per il mercato europeo. A novembre 2012, Sepracor non ha presentato nuovamente la domanda di autorizzazione e Lunesta / Lunivia non è disponibile in Europa. L'accordo con GSK è fallito e GSK ha invece lanciato un accordo da 3,3 miliardi di dollari per commercializzare il tablet per dormire Almorexant di Actelion, che è entrato in fase tre prove mediche prima che lo sviluppo fosse abbandonato a causa di effetti collaterali.