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Protoporfiria eritropoietica

Protoporfiria eritropoietica

La protoporfiria eritropoietica è una forma di porfiria, che varia in gravità e può essere molto dolorosa. Deriva da una carenza dell'enzima ferrochelatasi, che porta a livelli anormalmente elevati di protoporfirina nei globuli rossi (eritrociti), plasma, pelle e fegato. La gravità varia in modo significativo da individuo a individuo.

Nel 2008 è stata identificata una forma di porfiria clinicamente simile, nota come protoporfiria dominante legata all'X.

Presentazione

L'EPP di solito presenta durante l'infanzia il modo più comune di presentazione come fotosensibilità acuta della pelle. Colpisce le aree esposte al sole e tende a essere intrattabile. Alcuni minuti di esposizione al sole inducono prurito, eritema, gonfiore e dolore. Periodi di esposizione più lunghi possono provocare ustioni di secondo grado. Dopo un'esposizione ripetitiva, i pazienti possono presentare lichenificazione, ipopigmentazione, iperpigmentazione e cicatrici della pelle.

L'EPP di solito si presenta per la prima volta durante l'infanzia e molto spesso colpisce il viso e le superfici superiori delle braccia, delle mani e dei piedi e le superfici esposte delle gambe. La maggior parte dei pazienti, se l'EPP non è così grave, manifesta sintomi con insorgenza della pubertà quando i livelli di ormone maschile e femminile aumentano durante lo sviluppo e il mantenimento sessuale. L'EPP più grave può manifestarsi durante l'infanzia. L'EPP può essere attivato dall'esposizione al sole anche se il paziente è dietro un vetro. Anche le emissioni UV della saldatura ad arco con l'uso di una maschera protettiva completa sono note per innescare l'EPP. Il PPE può manifestarsi anche tra i 3 e i 6 anni.

L'esposizione prolungata al sole può portare a edema delle mani, del viso e dei piedi, raramente con vesciche e petecchie. L'ispessimento cutaneo a volte può verificarsi nel tempo.

Le persone con EPP hanno anche un rischio maggiore di sviluppare calcoli biliari. Uno studio ha rilevato che i pazienti con EPP soffrono di carenza di vitamina D.

Insufficienza epatica

La protoporfirina si accumula a livelli tossici nel fegato nel 5-20% dei pazienti con EPP, portando a insufficienza epatica. Lo spettro della malattia epatobiliare associata all'EPP è ampio. Include colelitiasi, lieve malattia del fegato parenchimale, malattia epatocellulare progressiva e malattia epatica allo stadio terminale.

La mancanza di marcatori diagnostici per l'insufficienza epatica rende difficile prevedere quali pazienti possono manifestare insufficienza epatica e il meccanismo dell'insufficienza epatica è poco compreso. Uno studio europeo retrospettivo ha identificato 31 pazienti con EPP sottoposti a trapianto di fegato tra il 1983 e il 2008, con reazioni fototossiche nel 25% dei pazienti non protetti da filtri per luce chirurgica. Lo stesso studio ha rilevato una ricorrenza del 69% della malattia nell'organo innestato. Cinque trapianti di fegato nel Regno Unito per EPP sono stati identificati tra il 1987 e il 2009.

Si raccomandano frequenti esami del fegato nei pazienti con EPP in cui non è stata identificata una terapia efficace per gestire l'insufficienza epatica fino ad oggi.

Gravidanza

È stato segnalato che i sintomi di fotosensibilità EPP diminuiscono in alcune pazienti di sesso femminile durante la gravidanza e le mestruazioni, sebbene questo fenomeno non sia coerente e il meccanismo non sia compreso.

Genetica

La maggior parte dei casi di EPP è il risultato di errori congeniti del metabolismo ma il difetto metabolico in alcuni pazienti può essere acquisito. Nella maggior parte dei casi si trova la mutazione del gene che codifica per la ferrochelatasi nel braccio lungo del cromosoma 18. La ferrochelatasi (FECH) catalizza l'inserimento di ferro ferroso nell'anello protoporfirinilico IX per formare eme. Il PPE mostra modelli ereditari sia recessivi che dominanti e un alto grado di eterogeneità allelica con penetranza incompleta. La maggior parte degli eterozigoti sono asintomatici. I sintomi non si verificano a meno che l'attività FECH non sia inferiore al 30% del normale, ma livelli così bassi non sono presenti nella maggior parte dei pazienti.

fisiopatologia

Le cellule che sintetizzano eme sono prevalentemente eritroblasti / reticolociti nel midollo osseo (80%) e epatociti (20%). La carenza di FECH determina un aumento del rilascio di protoporfirina, che si lega all'albumina nel plasma e successivamente viene estratta per via epatica. Normalmente, la maggior parte delle protoporfirine negli epatociti viene secreta nella bile; il resto subisce una trasformazione in eme. Una parte di protoporfirina nella bile viene restituita al fegato in conseguenza della circolazione enteroepatica; la restante protoporfirina nell'intestino subisce l'escrezione fecale. La protoporfirina è insolubile e quindi non disponibile per l'escrezione renale. Nell'EPP, la biotrasformazione subormale della protoporfirina in eme provoca l'accumulo di protoporfirina negli epatociti.

Poiché il deficit di FECH è associato ad un aumento delle concentrazioni di protoporfirina in eritrociti, plasma, cute e fegato, la ritenzione di protoporfirina nella pelle predispone alla fotosensibilità acuta. Come risultato dell'assorbimento della luce ultravioletta e visibile (sensibilità di picco a 400 nm, con picchi minori tra 500-625 nm) da parte della protoporfirina nel plasma e negli eritrociti quando il sangue circola attraverso i vasi dermici, si formano radicali liberi, gli eritrociti diventano instabili e lesioni alla pelle è indotta.

Un aumento significativo dell'escrezione epatobiliare di protoporfirina può danneggiare il fegato attraverso fenomeni colestatici e stress ossidativo, predisponendo a malattie epatobiliari di varia gravità

Diagnosi

L'EPP è generalmente sospettato dalla presenza di fotosensibilità acuta della pelle e può essere confermato dal rilevamento di un picco di fluorescenza plasmatica a 634 nm. È anche utile trovare livelli aumentati di protoporfirina nelle feci e la dimostrazione di un eccesso di protoporfirina libera negli eritrociti.

Lo screening per la mutazione FECH su un allele o la mutazione della funzione 2 dell'acido aminolevulinico sintasi 2 in membri selezionati della famiglia può essere utile, specialmente nella consulenza genetica.

La biopsia epatica conferma la malattia epatica nell'EPP grazie alla presenza di depositi di protoporfirina negli epatociti che possono essere osservati come un pigmento marrone all'interno dei canalicoli biliare e dei macrofagi portale. Macroscopicamente, il fegato cirrotico può avere un colore nero a causa dei depositi di protoporfirina. Usando la luce polarizzata si trova la caratteristica forma a croce maltese di depositi di pigmenti cristallini birifrangenti. L'esame del tessuto epatico sotto una lampada di Wood rivela una fluorescenza rossa dovuta alla protoporfirina. La biopsia epatica non è utile per la stima della prognosi della malattia epatica.

Trattamento e prognosi

Non esiste una cura per questo disturbo; tuttavia, i sintomi possono generalmente essere gestiti limitando l'esposizione al sole diurno e ad alcuni tipi di illuminazione artificiale. La maggior parte dei tipi di illuminazione artificiale emette luce nelle lunghezze d'onda problematiche, con l'illuminazione fluorescente che è il peggior trasgressore. La temperatura del colore può essere un buon indicatore di ciò che la luce è più dannosa, poiché maggiore è la temperatura del colore, più luce violetta (380-450 nm) viene emessa. L'illuminazione a incandescenza e a LED nella gamma bianco morbido (2700-3000 K) produce la luce meno problematica. Inoltre, la selezione di lampadine a wattaggio inferiore può ridurre l'emissione complessiva di luce.

Poiché la fotosensibilità risulta dalla luce nello spettro visibile, la maggior parte dei filtri solari sono di scarsa utilità (ad eccezione dell'ossido di zinco non nano che fornisce una protezione uniforme tra 290-400 nm e una protezione fino a 700 nm). Anche gli indumenti protettivi solari possono essere molto utili, sebbene gli indumenti con valori UPF siano classificati solo in base alla loro protezione UV (fino a 400 nm) e non alla loro protezione dallo spettro visibile. Alcuni produttori di indumenti protettivi solari utilizzano ossido di zinco nei loro tessuti, come la linea ZnO Suntect di Coolibar, che offrirà protezione dalla luce visibile.

Alcuni pazienti costruiscono gradualmente uno strato protettivo di melanina esponendosi regolarmente per brevi periodi alle radiazioni ultraviolette.

Le pellicole per vetri che bloccano i raggi UV e la luce visibile fino a 450 nm possono fornire sollievo dai sintomi se applicate all'automobile e alle finestre domestiche del paziente. Un esempio di questo sarebbe Madico Amber 81 che può proteggere attraverso la gamma di 500 nm.

Le protezioni dello schermo con blocco blu possono aiutare a fornire sollievo dai sintomi causati da televisori, telefoni, tablet e schermi di computer. Ocushield produce protezioni per lo schermo che sono dispositivi medici di classe uno accreditati (che bloccano il 90% della luce tra 380-420 nm e fino al 40% tra 420-500 nm).

EPP è considerata una delle meno gravi delle porfirie. A meno che non ci sia insufficienza epatica, non è una malattia pericolosa per la vita.

Terapie approvate

Afamelanotide , sviluppato da Clinuvel Pharmaceuticals con sede in Australia, è stato approvato in Europa a dicembre 2014 per il trattamento o la prevenzione della fototossicità negli adulti con EPP.

Uso off-label

Diversi farmaci sono usati off-label dai pazienti con EPP:

  • L'acido ursodesossicolico è un acido biliare che viene somministrato per promuovere la secrezione biliare di protoporfirina. I risultati del suo utilizzo in EPP sono controversi. Tuttavia, è noto per alterare la composizione della bile, per proteggere gli epatociti dall'effetto citotossico degli acidi biliari idrofobici e per stimolare la secrezione biliare mediante diversi meccanismi distinti.
  • L'ematina sembra ridurre la produzione di protoporfirina in eccesso nel midollo osseo. È stato somministrato a pazienti con EPP (3-4 mg / kg iv) che sviluppano una crisi dopo trapianto di fegato.
  • La plasmaferesi può anche ridurre i livelli di protoporfirina nel plasma, tuttavia il suo uso nel trattamento di episodi acuti è controverso.
  • La colestiramina è una resina somministrata per via orale che riduce i livelli circolanti di protoporfirina legandosi alla protoporfirina nell'intestino e, quindi, interrompendo la circolazione enteroepatica. Di solito è usato in combinazione con altri approcci terapeutici.
  • Il carbone attivo , come la colestiramina, si lega alla protoporfirina nell'intestino e ne impedisce l'assorbimento. È economico e prontamente disponibile. Sembra essere efficace nel ridurre i livelli circolanti di protoporfirina.

Trapianto di midollo osseo, trapianto di fegato, acetilcisteina, dialisi di albumina extracorporea, ferro parenterale e trasfusione di eritrociti sono piani alternativi per il trattamento di EEP.

Supplementi OTC

Alcuni integratori da banco possono aiutare:

  • Proferrin è un integratore orale di eme che può funzionare in modo simile all'ematina.
  • B. Subtilis (un probiotico gram-positivo del terreno) produce ferrochelatasi, che può essere in grado di convertire in eme parte della protoporfirina nell'intestino.
  • Beta carotene, sebbene una recente meta analisi del trattamento con carotene abbia messo in dubbio la sua efficacia.

Epidemiologia

I case report suggeriscono che il PPE è prevalente a livello globale. La prevalenza è stata stimata da qualche parte tra 1 su 75.000 e 1 su 200.000, tuttavia è stato notato che la prevalenza di EPP può aumentare a causa di una migliore comprensione della malattia e di una migliore diagnosi. Si stima che 5.000-10.000 persone in tutto il mondo abbiano EPP. EPP è considerata la forma più comune di porfiria nei bambini. La prevalenza in Svezia è stata pubblicata come 1: 180.000.

Storia

La protoporfiria eritropoietica fu descritta per la prima volta nel 1953 da Kosenow e Treibs e completata nel 1960 da Magnus et al. presso il St John's Institute of Dermatology di Londra.