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endophenotype

Endofenotipo è un termine epidemiologico genetico che viene utilizzato per separare i sintomi comportamentali in fenotipi più stabili con una chiara connessione genetica. Il concetto fu coniato da Bernard John e Kenneth R. Lewis in un documento del 1966 che tentava di spiegare la distribuzione geografica delle cavallette. Sostenevano che la particolare distribuzione geografica non poteva essere spiegata dall'ovvio ed esterno "esofenotipo" delle cavallette, ma invece doveva essere spiegato dal loro microscopico "endofenotipo" interno.

Il successivo uso principale del termine fu nella genetica psichiatrica, per colmare il divario tra la presentazione dei sintomi di alto livello e la variabilità genetica di basso livello, come i polimorfismi a singolo nucleotide. È quindi più applicabile a disturbi più ereditabili, come il disturbo bipolare e la schizofrenia. Da allora, il concetto si è esteso a molti altri campi, come lo studio dell'ADHD, la dipendenza, il morbo di Alzheimer, l'obesità e la fibrosi cistica. Alcuni altri termini che hanno un significato simile ma che non sottolineano la connessione genetica in egual misura sono "fenotipo intermedio", "marcatore biologico", "tratto subclinico", "marcatore di vulnerabilità" e "marcatore cognitivo". Il punto di forza di un endofenotipo è la sua capacità di differenziare tra potenziali diagnosi che presentano sintomi simili.

Definizione

Nella ricerca psichiatrica, i criteri accettati che un biomarker deve soddisfare per essere chiamato endofenotipo includono:

  1. Un endofenotipo deve separarsi dalla malattia nella popolazione.
  2. Un endofenotipo deve essere ereditabile.
  3. Un endofenotipo non deve essere dipendente dallo stato (ad esempio, manifesta se la malattia è attiva o in remissione).
  4. Un endofenotipo deve co-separarsi dalla malattia all'interno delle famiglie.
  5. Un endofenotipo deve essere presente a un tasso più elevato all'interno delle famiglie colpite rispetto alla popolazione.
  6. Un endofenotipo deve essere suscettibile di misurazioni affidabili ed essere specifico per la malattia di interesse.

Per la schizofrenia

Nel caso della schizofrenia, il sintomo evidente potrebbe essere una psicosi, ma i fenotipi sottostanti sono, ad esempio, una mancanza di gating sensoriale e un declino della memoria di lavoro. Entrambi questi tratti hanno una chiara componente genetica e possono quindi essere chiamati endofenotipi. Un candidato forte per l'endofenotipo della schizofrenia è l'inibizione del prepulse, la capacità di inibire la reazione a stimoli sorprendenti.

Gli endofenotipi sono deficit quantitativi simili a tratti che sono generalmente valutati con metodi di laboratorio piuttosto che mediante osservazione clinica.

I quattro criteri primari per un endofenotipo sono che è presente in probandi con il disturbo, che non è correlato allo stato (cioè non si verifica solo durante episodi clinici) ma è presente all'inizio del decorso della malattia e durante i periodi di remissione, che è osservato nei membri della famiglia non affetti ad un tasso più elevato rispetto alla popolazione generale e che è ereditario.

Alcuni geni distinti che potrebbero essere alla base di alcuni tratti endofenotipici nella schizofrenia includono:

  • RELN: codifica della proteina reelinizzata nel cervello dei pazienti. In uno studio del 2008 le sue varianti sono state associate all'esecuzione di test della memoria di lavoro verbale e visiva nelle famiglie nucleari dei malati.
  • FABP7, che codifica la proteina 7 (cervello) che lega gli acidi grassi , un SNP di cui è stato associato con la schizofrenia in uno studio del 2008, è anche collegato all'inibizione del prepulse nei topi. Non è ancora chiaro se il risultato sarà replicato per i pazienti umani.
  • CHRNA7, che codifica per la subunità alfa7 del recettore dell'acetilcolina nicotinica neuronale. I recettori contenenti alfa7 sono noti per migliorare l'inibizione del prepulse, gli stati pre-attenti e attenti.

Per il disturbo bipolare

Nel disturbo bipolare, un endofenotipo comunemente identificato è un deficit nell'etichettatura delle emozioni facciali, che si trova in entrambi gli individui con disturbo bipolare e in individui che sono "a rischio" (cioè, hanno un parente di primo grado con disturbo bipolare). Usando la fMRI, questo endofenotipo è stato collegato alla disfunzione nella corteccia prefrontale dorsolaterale e ventrolaterale, nella corteccia cingolata anteriore, nello striato e nell'amigdala. Un polimorfismo nel gene CACNA1C che codifica per il canale di calcio dipendente dalla tensione Cav1.2 è stato trovato associato a deficit nel riconoscimento delle emozioni facciali.

Per il suicidio

Il concetto di endofenotipo è stato utilizzato anche negli studi sul suicidio. Le caratteristiche della personalità possono essere viste come endofenotipi che possono esercitare un effetto di diatesi sulla suscettibilità dell'individuo al comportamento suicidario. Sebbene l'identificazione esatta di questi endofenotipi sia controversa, alcuni tratti come l'impulsività e l'aggressività sono comunemente citati fattori di rischio. Una di queste basi genetiche per uno di questi endofenotipi a rischio è stata suggerita nel 2007 come codifica genica per il recettore 5-HT1B della serotonina, noto per essere rilevante nei comportamenti aggressivi.