Modello molecolare associato al danno

I modelli molecolari associati ai danni ( DAMP ), noti anche come modelli molecolari associati al pericolo , segnali di pericolo e allarmina , sono biomolecole ospiti che possono avviare e perpetuare una risposta infiammatoria non infettiva. Al contrario, i modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP) avviano e perpetuano la risposta infiammatoria indotta dal patogeno infettivo . I DAMP possono essere proteine ​​nucleari o citosoliche, che quando rilasciate dalla cellula o esposte sulla sua superficie - a seguito di una lesione tissutale - passano da un ambiente riducente a un ambiente ossidante, causando la loro denaturazione. Dopo la necrosi (una specie di morte cellulare), viene rilasciato il DNA delle cellule tumorali, con il potenziale per essere riconosciuto come un DAMP.

Storia

Due articoli pubblicati nel 1994 presagivano la comprensione più profonda della reattività immunitaria innata, dettando la natura successiva della risposta immunitaria adattativa. Il primo proviene da chirurghi trapiantati che hanno condotto uno studio prospettico randomizzato randomizzato in doppio cieco controllato con placebo. La somministrazione di superossido dismutasi ricombinante umano (rh-SOD) in soggetti che hanno ricevuto allotrapianti renali da cadavere ha dimostrato una sopravvivenza prolungata del paziente e del trapianto con un miglioramento degli eventi di rigetto sia acuto che cronico. Hanno ipotizzato che l'effetto fosse correlato alla sua azione antiossidante sulla lesione iniziale di ischemia / riperfusione dell'alloinnesto renale, riducendo in tal modo l'immunogenicità dell'alloinnesto e le "cellule morte riconoscenti" o stressate. Pertanto si è visto che il danno da riperfusione mediata dai radicali liberi contribuisce al processo di risposta immunitaria innata e successiva.

Il secondo suggeriva la possibilità che il sistema immunitario rilevasse il "pericolo", attraverso una serie di quelle che oggi chiameremmo molecole di pattern molecolari associate al danno (DAMP), lavorando di concerto con segnali sia positivi che negativi derivati ​​da altri tessuti. Pertanto, questi due articoli insieme presagivano il senso moderno del ruolo dei DAMP e del redox qui esaminati, importante apparentemente sia per la resistenza delle piante che degli animali ai patogeni e la risposta a lesioni o danni cellulari. Anche se molti immunologi avevano precedentemente notato che vari "segnali di pericolo" potevano innescare risposte immunitarie innate, il "DAMP" è stato descritto per la prima volta da Seong e Matzinger nel 2004.

Esempi

I DAMP variano notevolmente a seconda del tipo di cellula (epiteliale o mesenchimale) e del tessuto lesionato. I DAMP proteici includono proteine ​​intracellulari, come proteine ​​da shock termico o HMGB1 (gruppo di mobilità elevata 1) e materiali derivati ​​dalla matrice extracellulare che sono generati a seguito di una lesione tissutale, come i frammenti di ialuronano. Esempi di DAMP non proteici includono ATP, acido urico, eparina solfato e DNA.

HMGB1

Il gruppo ad alta mobilità 1 (HMGB1) è una proteina secreta leaderless associata alla cromatina (LSP), secreta in particolare dalle cellule ematopoietiche attraverso un percorso mediato dal lisosoma. L'HMGB1 è uno dei principali mediatori dello shock da endotossina ed è riconosciuto come DAMP da alcune cellule immunitarie, innescando una risposta infiammatoria. Recettori noti per HMGB1 includono TLR2, TLR4 e RAGE (recettore per prodotti finali di glicazione avanzata). L'HMGB1 può indurre la maturazione delle cellule dendritiche mediante upregulation di CD80, CD83, CD86 e CD11c, può indurre la produzione di altre citochine pro-infiammatorie nelle cellule mieloidi (IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8) e può portare ad una maggiore espressione delle molecole di adesione cellulare (ICAM-1, VCAM-1) sulle cellule endoteliali.

DNA e RNA

La presenza di DNA ovunque diversa dal nucleo o dai mitocondri viene percepita come un DAMP e innesca risposte mediate da TLR9 e DAI che guidano l'attivazione cellulare e l'immunoreattività. Alcuni tessuti come l'intestino sono inibiti dal DNA nella loro risposta immunitaria (ciò ha bisogno di un riferimento e può essere una cattiva interpretazione di ciò che fa l'intestino). Allo stesso modo, gli RNA danneggiati rilasciati dai cheratinociti esposti agli UVB attivano il TLR3 sui cheratinociti intatti. L'attivazione di TLR3 stimola la produzione di TNF-alfa e IL-6, che iniziano l'infiammazione cutanea associata alle scottature solari.

Proteine ​​S100

S100 è una famiglia multigenica di proteine ​​modulate con calcio coinvolte in attività regolatorie intracellulari ed extracellulari con una connessione al cancro e al danno tissutale, in particolare neuronale.

Metaboliti delle purine

Nucleotidi (ad es. ATP) e nucleosidi (ad es. Adenosina) che hanno raggiunto lo spazio extracellulare possono anche fungere da segnali di pericolo segnalando attraverso i recettori purinergici. L'ATP e l'adenosina vengono rilasciati in alte concentrazioni dopo la distruzione catastrofica della cellula, come si verifica nella morte cellulare necrotica. L'ATP extracellulare innesca la degranulazione dei mastociti segnalando attraverso i recettori P2X7. Allo stesso modo, l'adenosina innesca la degranulazione attraverso i recettori P1. L'acido urico è anche un segnale di pericolo endogeno rilasciato da cellule ferite.

Mono e polisaccaridi

La capacità del sistema immunitario di riconoscere i frammenti ialuronici è un esempio di come i DAMP possono essere fatti di zuccheri.

Obiettivi clinici in vari disturbi

Teoricamente, l'applicazione di terapie in quest'area per il trattamento di disturbi come artrite, cancro, ischemia-riperfusione, infarto del miocardio e ictus potrebbe includere opzioni come:

1. Prevenire il rilascio DAMP;
2. Neutralizzazione o blocco dei DAMP extracellulari;
3. Bloccando i recettori DAMP o la loro segnalazione.