Daclatasvir
Daclatasvir , venduto con il nome commerciale Daklinza , è un farmaco usato in combinazione con altri farmaci per il trattamento dell'epatite C (HCV). Gli altri farmaci usati in combinazione includono sofosbuvir, ribavirina e interferone, variano a seconda del tipo di virus e se la persona ha la cirrosi. Viene assunto per via orale una volta al giorno.
Gli effetti indesiderati comuni di sofusbivir e daclatasvir comprendono mal di testa, sensazione di stanchezza e nausea. Con daclatasvir, sofusbivir e ribavirina gli effetti indesiderati più comuni sono mal di testa, sensazione di stanchezza, nausea e globuli rossi. Non dovrebbe essere usato con l'erba di San Giovanni, la rifampicina o la carbamazepina. Funziona inibendo la proteina HC5 NS5A.
Daclatasvir è stato approvato per l'uso in Europa nel 2014 e negli Stati Uniti e in India nel 2015. È incluso nell'elenco dei medicinali essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità, i farmaci più efficaci e sicuri necessari in un sistema sanitario. A gennaio 2016 un corso di dodici settimane è costato circa $ 63.000 negli Stati Uniti, $ 39.000 nel Regno Unito, $ 37.000 in Francia e $ 525 in Egitto.
Uso medico
Daclatasvir è usato solo in terapia di associazione per il trattamento delle infezioni da genotipo 1, 3 o 4 dell'epatite C; gli agenti usati in combinazione, che comprendono sofosbuvir, ribavirina e interferone, variano in base al genotipo del virus e al fatto che la persona abbia la cirrosi.
Non è noto se il daclatasvir passi nel latte materno o abbia effetti sui neonati.
Effetti collaterali
Esiste un serio rischio di bradicardia quando daclatasvir è usato con sofosbuvir e amiodarone
Poiché non è stato ampiamente studiato come singolo agente, non è noto quali specifici effetti collaterali siano collegati a questo solo farmaco. Eventi avversi su daclatasvir sono stati riportati solo in terapia di associazione con sofusbivir o tripla terapia con sofusbivir / ribavirina.
Eventi avversi comuni che si verificano in> 5% delle persone in terapia di associazione (sofusbivir + daclatasvir) comprendono mal di testa e affaticamento; nella tripla terapia (daclatasvir + sofusbivir + ribavirina) gli eventi avversi più comuni (> 10%) comprendono mal di testa, affaticamento, nausea e anemia emolitica.
interazioni
L'uso concomitante di farmaci che sono forti induttori del citocromo P450 CYP3A è controindicato a causa della riduzione dell'effetto terapeutico e della resistenza del farmaco. Alcuni farmaci comuni che sono forti induttori del CYP3A includono desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina e erba di San Giovanni.
Daclatasvir è un substrato di CYP3A e p-glicoproteina, pertanto i farmaci che sono forti induttori o inibitori di questi enzimi interferiranno con i livelli di daclatasvir nel corpo. Le modifiche della dose sono fatte con l'uso concomitante di daclatasvir e farmaci che influenzano il CYP3A o la p-gp. Quando si assume daclatasvir con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, la dose di daclatasvir viene aumentata per superare l'induzione del CYP3A. La dose di daclatasvir deve essere ridotta durante l'assunzione con antifungini, come il ketoconazolo. Attualmente, non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio con l'uso concomitante di daclatasvir e immunosoppressori, analgesici narcotici, antidepressivi, sedativi e agenti cardiovascolari.
L'uso concomitante di amiodarone, sofosbuvir e daclatasvir può comportare un aumento del rischio di grave rallentamento della frequenza cardiaca.
Farmacologia
Meccanismo di azione
Daclatasvir interrompe la replicazione dell'RNA virale dell'HCV e la traduzione delle proteine inibendo direttamente la proteina HC5 NSV. L'NS5A è fondamentale per la trascrizione e la traduzione virale dell'HCV e dal 2014 è emerso che la resistenza a daclatasvir può sorgere abbastanza rapidamente.
farmacocinetica
Daclatasvir raggiunge uno stato stazionario nei soggetti umani dopo circa 4 giorni di somministrazione orale di 60 mg una volta al giorno, con una dose massima di concentrazione che si verifica circa 2 ore dopo la somministrazione. Si presenta sotto forma di una compressa orale, con una biodisponibilità del 67%. Daclatasvir è principalmente metabolizzato dall'enzima epatico CYP3A4 ed è anche un substrato della P-gp. È fortemente legato alle proteine. Il legame con le proteine è stato misurato in circa il 99% nelle persone a cui è stato somministrato più volte daclatasvir indipendentemente dall'intensità della dose. Daclatasvir ha un volume di distribuzione di 47L dopo una dose orale di 60 mg e una dose IV di 100 μg.
Storia
Daklinza è stata scoperta dagli scienziati di Bristol-Myers Squibb (BMS); il precursore è stato identificato usando uno screening fenotipico in cui il sistema replicone GT-1b è stato implementato nelle cellule Huh7 e il virus della diarrea virale bovina anche nelle cellule Huh7 è stato usato come controschermo per la specificità. BMS ha anche sviluppato il farmaco, con la prima pubblicazione di prova di Fase I nel 2010.
È stato approvato per l'uso in Europa ad agosto 2014, negli Stati Uniti a luglio 2015 e in India a dicembre 2015; è stato il primo nella classe degli inibitori NS5A a raggiungere il mercato.
Società e cultura
È incluso nell'elenco dei farmaci essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità, un elenco dei farmaci più importanti necessari in un sistema sanitario di base.
Nel dicembre 2014 BMS ha annunciato che avrebbe offerto il farmaco in vendita a prezzi diversi in diversi paesi, a seconda del livello di sviluppo economico, e che avrebbe concesso in licenza il farmaco ai produttori di farmaci generici per la vendita nei paesi in via di sviluppo.
A partire da gennaio 2016, un corso di dodici settimane è costato circa $ 63.000 negli Stati Uniti, circa $ 39.000 nel Regno Unito, circa $ 37.000 in Francia e $ 525 in Egitto, e da quel momento BMS si era unito al Pool di brevetti sui medicinali.
Ricerca
Daclatasvir è stato testato in combinazione con interferone pegilato e ribavirina, nonché con altri agenti antivirali ad azione diretta tra cui asunaprevir e sofosbuvir.
