Iperplasia surrenalica congenita da deficit di 11β-idrossilasi

Iperplasia surrenalica congenita dovuta a deficit di 11β-idrossilasi è una forma di iperplasia surrenalica congenita (CAH) che produce una quantità maggiore di normale di androgeno, risultante da un difetto del gene che codifica per l'enzima steroide 11β-idrossilasi (11β-OH) che media il passaggio finale della sintesi di cortisolo nel surrene. 11β-OH CAH provoca ipertensione a causa di eccessivi effetti mineralcorticoidi. Provoca anche un'eccessiva produzione di androgeni sia prima che dopo la nascita e può virilizzare un feto geneticamente femminile o un bambino di entrambi i sessi.

Presentazione

Effetti mineralcorticoidi

Le manifestazioni mineralcorticoidi di CAH grave con deficit di 11β-idrossilasi possono essere bifasiche, passando da una carenza (perdita di sale) nella prima infanzia a un eccesso (ipertensione) nell'infanzia e nella vita adulta.

Lo spreco di sale nella prima infanzia non si verifica nella maggior parte dei casi di CAH 11β-OH, ma può verificarsi a causa della ridotta produzione di aldosterone aggravata dall'inefficienza della conservazione del sale nella prima infanzia. Quando si verifica assomiglia allo spreco di sale della CAH grave 21-idrossilasi grave: scarso aumento di peso e vomito nelle prime settimane di progresso della vita e culminano in disidratazione pericolosa per la vita, iponatriemia, iperkaliemia e acidosi metabolica nel primo mese.

Nonostante la produzione inefficiente di aldosterone, l'effetto mineralcorticoide più caratteristico dell'ACH 11β-OH è l'ipertensione. L'iperplasia surrenalica progressiva dovuta all'aumento persistente di ACTH provoca una sovrapproduzione estrema di 11-deossicorticosterone (DOC) entro la metà dell'infanzia. Il DOC è un mineralcorticoide debole, ma di solito raggiunge livelli abbastanza alti in questa malattia da causare effetti dell'eccesso di mineralcorticoidi: ritenzione di sale, espansione del volume e ipertensione.

Effetti sugli steroidi sessuali

Poiché l'attività dell'11β-idrossilasi non è necessaria nella produzione di steroidi sessuali (androgeni ed estrogeni), la corteccia surrenale iperplastica produce quantità eccessive di DHEA, androstenedione e soprattutto testosterone.

Questi androgeni producono effetti simili a quelli della CAH con 21-idrossilasi. Nelle forme gravi, i feti XX (geneticamente femminili) possono essere marcatamente virilizzati, con genitali ambigui che sembrano più maschili che femminili, sebbene gli organi femminili interni, comprese le ovaie e l'utero si sviluppino normalmente.

I feti XY (maschi genetici) non mostrano in genere caratteristiche anomale legate all'eccesso di androgeni. Una megalopene (> 22 cm / 8,7 pollici) è generalmente presente nei pazienti maschi.

Nelle mutazioni più lievi, gli effetti androgeni in entrambi i sessi compaiono a metà dell'infanzia come peli pubici precoci, crescita eccessiva e età ossea accelerata. Sebbene siano state riportate forme "non classiche" che causano irsutismo e irregolarità mestruali e aumenti appropriati degli steroidi, la maggior parte non ha avuto mutazioni verificabili e la CAH lieve con carenza di 11β-idrossilasi è attualmente considerata una causa molto rara di irsutismo e infertilità.

Tutti i problemi relativi alla virilizzazione, assegnazione neonatale, vantaggi e svantaggi della chirurgia genitale, virilizzazione dell'infanzia e dell'adulto, identità di genere e orientamento sessuale sono simili a quelli della 21-idrossilasi CAH ed elaborati in modo più dettagliato nell'iperplasia surrenalica congenita.

fisiopatologia

L'enzima che media l'attività dell'11β-idrossilasi è ora noto come P450c11β poiché è uno degli enzimi del citocromo P450 ossidasi situati nella membrana mitocondriale interna delle cellule della corteccia surrenale. È codificato da un gene in 8q21-22. Come le altre forme di CAH, sono stati identificati diversi alleli difettosi per il gene, producendo vari gradi di alterata attività dell'11β-idrossilasi. Analogamente alle altre forme di CAH, l'11β-OH CAH è ereditata come malattia autosomica recessiva.

L'11β-idrossilasi media la fase finale della via glucocorticoide, producendo cortisolo dall'11-deossicortisolo. Catalizza anche la conversione dell'11-deossicorticosterone (DOC) in corticosterone nella via mineralcorticoide.

Diagnosi

Classificazione

Iperplasia surrenalica congenita (CAH) si riferisce a una qualsiasi delle diverse malattie autosomiche recessive risultanti da difetti nelle fasi della sintesi del cortisolo dal colesterolo da parte delle ghiandole surrenali. Tutte le forme di CAH comportano una produzione eccessiva o difettosa di steroidi sessuali e possono prevenire o compromettere lo sviluppo di caratteristiche sessuali primarie o secondarie in neonati, bambini e adulti interessati. Molti comportano anche una produzione eccessiva o difettosa di mineralcorticoidi, che possono causare rispettivamente ipertensione o perdita di sale.

Il tipo più comune di CAH è dovuto alla carenza di 21-idrossilasi. L'iperplasia surrenale congenita carente di 11β-idrossilasi è uno dei tipi meno comuni di CAH a causa di carenze di altre proteine ​​ed enzimi coinvolti nella sintesi del cortisolo. Altri tipi non comuni sono descritti nei singoli articoli (link sotto).

11 CA-OH CAH assomiglia a CAH 21-idrossilasi nelle sue manifestazioni androgene: virilizzazione parziale e genitali ambigui di neonati geneticamente femminili, virilizzazione infantile di entrambi i sessi e casi più rari di virilizzazione o infertilità di donne adolescenti e adulte. L'effetto mineralcorticoide differisce: l'ipertensione è di solito l'indizio clinico che un paziente ha 11- anziché 21-idrossilasi CAH. La diagnosi di 11β-OH CAH è generalmente confermata dalla dimostrazione di marcati aumenti di 11-deossicortisolo e 11-deossicorticosterone (DOC), i substrati dell'11β-idrossilasi. La gestione è simile a quella del CAH carente di 21-idrossilasi, tranne per il fatto che non è necessario sostituire i mineralcorticoidi.

Gestione

Come con altre forme di CAH, la terapia primaria di CAH carente di 11β-idrossilasi è la sostituzione permanente dei glucocorticoidi in dosi sufficienti per prevenire l'insufficienza surrenalica e sopprimere la produzione eccessiva di mineralcorticoidi e androgeni.

Lo spreco di sale durante l'infanzia risponde a soluzione salina endovenosa, destrosio e idrocortisone ad alte dosi, ma di solito non è necessaria una sostituzione prolungata del fludrocortisone. L'ipertensione è migliorata dalla soppressione dei glucocorticoidi del DOC.

I problemi di sostituzione dei glucocorticoidi a lungo termine sono simili a quelli della 21-idrossilasi CAH e comportano un attento equilibrio tra dosi sufficienti per sopprimere gli androgeni evitando la soppressione della crescita. Poiché il difetto enzimatico non influisce sulla sintesi di steroidi sessuali, la funzione gonadica durante la pubertà e la fertilità a lungo termine dovrebbero essere normali se la produzione di androgeni surrenali è controllata. Vedere l'iperplasia surrenalica congenita per una discussione più dettagliata della soppressione degli androgeni e del potenziale di fertilità nelle donne adolescenti e adulte.