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Coactivator (genetica)

Coactivator (genetica)

Un coattivatore è un tipo di coregolatore trascrizionale che si lega a un attivatore (un fattore di trascrizione) per aumentare la velocità di trascrizione di un gene o di un insieme di geni. L'attivatore contiene un dominio di legame al DNA che si lega a un sito del promotore del DNA o a una specifica sequenza regolatoria del DNA chiamata potenziatore. Il legame del complesso attivatore-attivatore aumenta la velocità di trascrizione reclutando macchinari di trascrizione generale al promotore, aumentando quindi l'espressione genica. L'uso di attivatori e coattivatori consente un'espressione altamente specifica di determinati geni a seconda del tipo di cellula e dello stadio di sviluppo.

Alcuni coattivatori hanno anche attività dell'istone acetiltransferasi (HAT). I HAT formano grandi complessi multiproteici che indeboliscono l'associazione degli istoni al DNA mediante acetilazione della coda dell'istone N-terminale. Ciò fornisce più spazio affinché i macchinari di trascrizione si leghino al promotore, aumentando quindi l'espressione genica.

Gli attivatori si trovano in tutti gli organismi viventi, ma le proteine ​​di coattivazione si trovano in genere solo negli eucarioti perché sono più complesse e richiedono un meccanismo più intricato per la regolazione genica. Negli eucarioti, i coattivatori sono di solito proteine ​​localizzate nel nucleo.

Meccanismo

Alcuni coattivatori regolano indirettamente l'espressione genica legandosi a un attivatore e inducendo un cambiamento conformazionale che quindi consente all'attivatore di legarsi al potenziatore del DNA o alla sequenza del promotore. Una volta che il complesso attivatore-attivatore si lega al potenziatore, l'RNA polimerasi II e altri macchinari di trascrizione generale vengono reclutati nel DNA e inizia la trascrizione.

Isone acetiltransferasi

Il DNA nucleare è normalmente avvolto strettamente intorno agli istoni, rendendo difficile o impossibile per il macchinario di trascrizione accedere al DNA. Questa associazione è dovuta principalmente all'attrazione elettrostatica tra il DNA e gli istoni poiché la spina dorsale del fosfato di DNA è caricata negativamente e gli istoni sono ricchi di residui di lisina, che sono caricati positivamente. La stretta associazione DNA-istone impedisce la trascrizione del DNA in RNA.

Molti coattivatori hanno attività dell'istone acetiltransferasi (HAT), il che significa che possono acetilare specifici residui di lisina sulle code N-terminali degli istoni. In questo metodo, un attivatore si lega a un sito di potenziamento e recluta un complesso HAT che quindi acetila gli istoni legati al promotore nucleosomico neutralizzando i residui di lisina caricati positivamente. Questa neutralizzazione della carica fa sì che gli istoni abbiano un legame più debole con il DNA caricato negativamente, che rilassa la struttura della cromatina, consentendo ad altri fattori di trascrizione o macchinari di trascrizione di legarsi al promotore (iniziazione di trascrizione). L'acetilazione da parte dei complessi HAT può anche aiutare a mantenere aperta la cromatina durante il processo di allungamento, aumentando la velocità di trascrizione.

L'acetilazione della coda dell'istone N-terminale è una delle più comuni modificazioni proteiche riscontrate negli eucarioti, con circa l'85% di tutte le proteine ​​umane che vengono acetilate. L'acetilazione è fondamentale per la sintesi, la stabilità, la funzione, la regolazione e la localizzazione di proteine ​​e trascrizioni di RNA.

I HAT funzionano in modo simile alle acetiltransferasi N-terminali (NAT) ma la loro acetilazione è reversibile a differenza dei NAT. L'acetilazione dell'istone mediata da HAT viene invertita usando l'istone deactetylase (HDAC), che catalizza l'idrolisi dei residui di lisina, rimuovendo il gruppo acetilico dagli istoni. Questo fa sì che la cromatina si chiuda di nuovo dal loro stato rilassato, rendendo difficile per i macchinari di trascrizione legarsi al promotore, reprimendo così l'espressione genica.

Esempi di coattivatori che mostrano l'attività HAT includono CARM1, CBP ed EP300.

Corepression

Molti coattivatori funzionano anche come corepressori in determinate circostanze. Cofattori come TAF1 e BTAF1 possono iniziare la trascrizione in presenza di un attivatore (agire come un co-attivatore) e reprimere la trascrizione basale in assenza di un attivatore (agire come un corepressore).

Significato

Significato biologico

La regolazione trascrizionale è uno dei modi più comuni per un organismo di alterare l'espressione genica. L'uso di attivazione e coattivazione consente un maggiore controllo su quando, dove e quanta parte di una proteina viene prodotta. Ciò consente a ciascuna cellula di essere in grado di rispondere rapidamente ai cambiamenti ambientali o fisiologici e aiuta a mitigare qualsiasi danno che potrebbe verificarsi se non fosse altrimenti regolamentato.

Disturbi associati

Le mutazioni ai geni del coattivatore che portano alla perdita o all'aumento della funzione proteica sono state collegate a malattie e disturbi come difetti alla nascita, cancro (in particolare tumori ormone-dipendenti), disturbi dello sviluppo neurologico e disabilità intellettiva (ID), tra molti altri. La disregolazione che porta alla sovra o sottoespressione dei coattivatori può interagire negativamente con molti farmaci (in particolare i farmaci anti-ormoni) ed è stata implicata in cancro, problemi di fertilità e disturbi dello sviluppo neurologico e neuropsichiatrici. Per un esempio specifico, la disregolazione della proteina che lega il CREB (CBP) - che funge da coattivatore di numerosi fattori di trascrizione all'interno del sistema nervoso centrale (SNC), del sistema riproduttivo, del timo e dei reni - è stata collegata alla malattia di Huntington, alla leucemia, a Rubinstein Sindrome di Taybi, disturbi dello sviluppo neurologico e deficit del sistema immunitario, ematopoiesi e funzione dei muscoli scheletrici.

Come bersagli farmacologici

I cooperatori sono obiettivi promettenti per terapie farmacologiche nel trattamento del cancro, disturbi metabolici, malattie cardiovascolari e diabete di tipo 2, insieme a molti altri disturbi. Ad esempio, il coactivator del recettore steroideo (SCR) NCOA3 è spesso sovraespresso nel carcinoma mammario, quindi lo sviluppo di una molecola inibitrice che agisce su questo coattivatore e ne riduce l'espressione potrebbe essere utilizzato come potenziale trattamento per il carcinoma mammario.

Poiché i fattori di trascrizione controllano molti diversi processi biologici, sono obiettivi ideali per la terapia farmacologica. I coattivatori che li regolano possono essere facilmente sostituiti con un ligando sintetico che consente il controllo di un aumento o una diminuzione dell'espressione genica.

Ulteriori progressi tecnologici forniranno nuove intuizioni sulla funzione e sulla regolamentazione dei coattivatori a livello di intero organismo e chiariranno il loro ruolo nelle malattie umane, che si spera forniranno obiettivi migliori per le future terapie farmacologiche.

Coattivatori noti

Ad oggi ci sono più di 300 coregolatori noti. Alcuni esempi di questi attivatori comprendono:

  • ARA54 prende di mira i recettori degli androgeni
  • ATXN7L3 prende di mira diversi membri della superfamiglia dei recettori nucleari
  • BCL3 prende di mira il recettore dell'acido retinoico 9-cis (RXR)
  • Il CBP prende di mira molti fattori di trascrizione
  • CDC25B prende di mira i recettori degli steroidi
  • COPS5 prende di mira diversi recettori nucleari
  • Il DDC prende di mira i recettori degli androgeni
  • EP300 prende di mira molti fattori di trascrizione
  • KAT5 prende di mira molti recettori nucleari
  • KDM1A prende di mira i recettori degli androgeni
  • Famiglia del coactivator del recettore steroideo (SRC)
    • NCOA1 prende di mira diversi membri della superfamiglia dei recettori nucleari
    • NCOA2 prende di mira diversi membri della superfamiglia dei recettori nucleari
    • NCOA3 prende di mira diversi recettori nucleari e fattori di trascrizione