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Terapia antisenso

La terapia antisenso è una forma di trattamento per malattie o infezioni genetiche. Quando è noto che la sequenza genetica di un particolare gene causa una particolare malattia, è possibile sintetizzare un filamento di acido nucleico (DNA, RNA o un analogo chimico) che si legherà all'RNA messaggero (mRNA) prodotto da quel gene e inattivarlo, disattivando efficacemente quel gene. Questo perché mRNA deve essere a filamento singolo per poter essere tradotto. In alternativa, il filamento potrebbe essere mirato a legare un sito di giunzione su pre-mRNA e modificare il contenuto di esoni di un mRNA.

Questo acido nucleico sintetizzato è definito un oligonucleotide "antisenso" (ASO) perché la sua sequenza di base è complementare all'RNA messaggero del gene (mRNA), che è chiamato la sequenza "senso" (in modo che un segmento di senso di mRNA "5'-AAGGUC -3 '"sarebbe bloccato dal segmento mRNA antisenso" 3'-UUCCAG-5' ").

Gli oligonucleotidi antisenso sono stati studiati come potenziali farmaci per malattie come tumori (tra cui cancro ai polmoni, carcinoma del colon-retto, carcinoma del pancreas, glioma maligno e melanoma maligno), diabete, sclerosi laterale amiotrofica (SLA), morbo di Parkinson, distrofia muscolare di Duchenne, atrofia muscolare spinale Atassia-teleangectasia (in vitro) e malattie come asma, artrite e pouchite con una componente infiammatoria. A partire dal 2016, diversi farmaci antisenso sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti: fomivirsen come trattamento per la retinite da citomegalovirus, mipomersen per l'ipercolesterolemia familiare omozigote, eteplirsen per la distrofia muscolare di Duchenne e nusinersen per l'atrofia muscolare spinale.

Esempio di terapie antisenso

A partire dal 2012, circa 40 oligonucleotidi e siRNA antisenso erano in fase di sperimentazione clinica, di cui oltre 20 in studi clinici avanzati (Fase II o III).

Cancro

Sempre nel 2006, i medici tedeschi hanno riportato uno studio di aumento della dose per il composto AP 12009 (un oligodeossinucleotide fosforotioato specifico per l'mRNA del fattore di crescita trasformante umano TGF-beta2) in pazienti con gliomi di alto grado. Al momento del rapporto, la sopravvivenza globale mediana non era stata ottenuta e gli autori hanno accennato a una potenziale cura.

Retinite da citomegalovirus

Fomivirsen (commercializzato come Vitravene), è stato approvato dalla FDA degli Stati Uniti nell'agosto 1998 come trattamento per la retinite da citomegalovirus.

Ipercolesterolemia familiare

Nel gennaio 2013 il mipomersen (commercializzato come Kynamro) è stato approvato dalla FDA per il trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote.

Virus della febbre emorragica

All'inizio del 2006, gli scienziati che studiavano il virus della febbre emorragica da Ebola presso USAMRIID hanno annunciato un tasso di recupero del 75% dopo aver infettato quattro scimmie rhesus e poi trattandole con un farmaco antisenso Morpholino sviluppato da Sarepta Therapeutics (precedentemente chiamato AVI BioPharma), una società statunitense di biotecnologie. Il normale tasso di mortalità per le scimmie infette dal virus Ebola è del 100%. Alla fine del 2008, AVI BioPharma ha presentato con successo alla FDA le domande di Investigational New Drug (IND) per i suoi due prodotti principali per i virus Marburg ed Ebola. Questi farmaci, AVI-6002 e AVI-6003 sono nuovi analoghi basati sulla chimica antisenso PMO di AVI in cui la potenza antivirale è potenziata dall'aggiunta di componenti caricati positivamente alla catena di morfolino oligomero. I risultati preclinici di AVI-6002 e AVI-6003 hanno dimostrato tassi riproduttivi e elevati di sopravvivenza nei primati non umani sfidati rispettivamente con un'infezione letale dei virus Ebola e Marburg.

HIV / AIDS

A partire dal 2004, alcuni ricercatori negli Stati Uniti hanno condotto ricerche sull'uso della tecnologia antisenso per combattere l'HIV.

Nel febbraio 2010 i ricercatori hanno riportato il successo nel ridurre la carica virale dell'HIV usando le cellule T del paziente che erano state raccolte, modificate con un filamento antisenso di RNA alla proteina dell'involucro virale dell'HIV e reinfuse nel paziente durante un intervallo programmato nella terapia farmacologica retrovirale.

Atrofia muscolare spinale

Nel 2004 è stato avviato lo sviluppo di una terapia antisenso per l'atrofia muscolare spinale. Negli anni seguenti, un oligonucleotide antisenso in seguito chiamato nusinersen è stato sviluppato da Ionis Pharmaceuticals in base a un accordo di licenza con Biogen. Nel dicembre 2016, nusinersen ha ricevuto l'approvazione normativa dalla FDA per l'uso nel trattamento dell'atrofia muscolare spinale.

distrofia muscolare di Duchenne

Nel settembre 2016 eteplirsen, un morpholino oligo, ha ricevuto l'approvazione della FDA per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne.

ipertrigliceridemia

Volanesorsen è in fase 3 studi clinici per il trattamento dell'ipertrigliceridemia a dicembre 2016.

Nomenculture

Lo stelo comune degli oligonucleotidi antisenso è -rsen. Il sottostemma Virsen designa gli oligonucleotidi antisenso antivirali.

Consegna

Poiché le nucleasi che scindono il legame fosfodiesterico nel DNA sono espresse in quasi tutte le cellule, le molecole di DNA non modificate vengono generalmente degradate prima di raggiungere i loro obiettivi. Pertanto, le molecole candidate al farmaco antisenso vengono generalmente modificate durante la fase di scoperta del farmaco nel loro sviluppo. Inoltre, la maggior parte dei bersagli dell'antisenso si trovano all'interno delle cellule e risulta difficile anche ottenere acidi nucleici attraverso le membrane cellulari. Pertanto, la maggior parte dei candidati clinici ha modificato il "backbone" del DNA, oppure sono state alterate le nucleobasi o le frazioni di zucchero dei nucleotidi. Inoltre, altre molecole possono essere coniugate con molecole antisenso al fine di migliorare la loro capacità di colpire determinate cellule o attraversare barriere come le membrane cellulari o la barriera emato-encefalica.