anagrelide

Anagrelide (Agrylin / Xagrid, Shire and Thromboreductin, AOP Orphan Pharmaceuticals AG) è un farmaco usato per il trattamento della trombocitosi essenziale (nota anche come trombocitemia essenziale) o sovrapproduzione di piastrine nel sangue. Inoltre è stato usato nel trattamento della leucemia mieloide cronica.

Il rilascio controllato di anagrelide (GALE-401) è in fase III di studi clinici condotti da Galena Biopharma per il trattamento della trombocitosi essenziale.

Usi medici

Anagrelide è usato per trattare la trombocitosi essenziale, specialmente quando l'attuale trattamento del paziente è insufficiente. I pazienti con trombocitosi essenziale che sono adatti per l'anagrelide spesso incontrano uno o più dei seguenti fattori:

• età superiore ai 60 anni
• conta piastrinica superiore a 1000 × 109 / L
• una storia di trombosi

Secondo uno studio randomizzato del Medical Research Council del 2005, la combinazione di idrossiurea con aspirina è superiore alla combinazione di anagrelide e aspirina per la gestione iniziale della trombocitosi essenziale. Il braccio dell'idrossiurea aveva una probabilità inferiore di mielofibrosi, trombosi arteriosa e sanguinamento, ma presentava un tasso leggermente più alto di trombosi venosa. L'anagrelide può essere utile nei momenti in cui l'idrossiurea si rivela inefficace.

Effetti collaterali

Effetti indesiderati comuni sono mal di testa, diarrea, debolezza / affaticamento insoliti, perdita di capelli, nausea.

Lo stesso studio MRC sopra menzionato ha anche analizzato gli effetti dell'anagrelide sulla fibrosi del midollo osseo, una caratteristica comune nei pazienti con mielofibrosi. L'uso di anagrelide è stato associato a un rapido aumento del grado di deposizione di reticulina (il meccanismo attraverso il quale si verifica la fibrosi), rispetto a quelli in cui è stata utilizzata l'idrossiurea. È noto che i pazienti con condizioni mieloproliferative hanno un decorso molto lento e alquanto variabile di aumento della fibrosi del midollo. Questa tendenza può essere accelerata dall'anagrelide. Questo aumento della fibrosi sembrava essere collegato a un calo dell'emoglobina mentre progrediva. Fermare l'anagrelide (e passare i pazienti all'idrossiurea) sembrava invertire il grado di fibrosi del midollo. Pertanto, i pazienti in anagrelide potrebbero dover essere monitorati su base periodica per i punteggi della reticulina del midollo, specialmente se si sviluppa anemia o diventa più pronunciata se presente inizialmente.

Effetti collaterali meno comuni includono: insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, cardiomiopatia, cardiomegalia, blocco cardiaco completo, fibrillazione atriale, accidente cerebrovascolare, pericardite, infiltrati polmonari, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare, pancreatite, ulcerazione gastrica / duodenale e insufficienza / insufficienza renale sequestro.

A causa di questi problemi, l'anagrelide non dovrebbe essere generalmente considerato per la terapia di prima linea per la trombocitosi essenziale.

Meccanismo di azione

Anagrelide agisce inibendo la maturazione delle piastrine dai megacariociti. L'esatto meccanismo d'azione non è chiaro, sebbene sia noto per essere un inibitore della fosfodiesterasi. È un potente inibitore (IC50 = 36nM) della fosfodiesterasi II. Inibisce PDE-3 e fosfolipasi A2.

Sintesi

Inibitore della fosfodiesterasi con attività antipiastrinica.

La condensa del benzilcloruro 1 con etil estere di glicina fornisce il prodotto alchilato 2 . La riduzione del gruppo nitro porta all'anilina e la reazione di questo con bromuro di cianogeno può dare probabilmente la cianamide 3 come intermedio iniziale. L'aggiunta dell'alifatico porterebbe quindi alla formazione dell'anello di chinazolina ( 4 ). La formazione di ammide tra l'imide appena formata e l'estere servirebbe quindi a formare l'anello imidazolone, qualunque siano i dettagli della sequenza, si ottiene l'anagrelide ( 5 ).