Alan R. Battersby

Sir Alan Rushton Battersby FRS (4 marzo 1925 - 10 febbraio 2018) era un chimico organico inglese noto per i suoi lavori per definire gli intermedi chimici nel percorso biosintetico della vitamina B12 e i meccanismi di reazione degli enzimi coinvolti. Il suo gruppo di ricerca è stato anche noto per la sua sintesi di precursori radiomarcati per studiare la biosintesi alcaloide e la stereochimica delle reazioni enzimatiche. Ha vinto numerosi premi tra cui la medaglia reale nel 1984 e la medaglia Copley nel 2000. È stato nominato cavaliere nel 1992 con lode. Battersby è morto nel febbraio 2018 all'età di 92 anni.

Vita e formazione

Alan Battersby è nato a Leigh, nel Lancashire, il 4 marzo 1925, uno dei tre figli di William Battersby, un costruttore, e sua moglie Hilda. All'età di 11 anni entrò nella Leigh Grammar School, dove il suo insegnante di chimica, Evans, lo nutrì e lo incoraggiò. Avrebbe continuato gli studi fino alla sesta forma, ma per il fatto che all'età di sedici anni era in corso la seconda guerra mondiale e decise che avrebbe dovuto unirsi allo sforzo bellico lavorando per BICC nella loro fabbrica locale. Ha presto concluso che questa decisione era stata un errore e quindi ha usato il suo tempo libero per studiare in modo indipendente per il certificato di scuola superiore che sarebbe richiesto per entrare all'università. Nell'ottobre 1943, Alan Battersby prese il suo posto al Dipartimento di Chimica dell'Università di Manchester, dopo aver vinto una borsa di studio per sostenere i suoi studi universitari. Si laureò con il massimo dei voti nel 1946 e quell'anno ottenne una borsa di studio Mercer per la ricerca chimica (chiamata in onore di John Mercer) e una borsa di studio DSIR. Questi premi gli permisero di completare un Master (Manchester) nel 1947 sotto la supervisione del Dr. Hal T Openshaw. Quando Openshaw è stato nominato Reader presso l'Università di St Andrews, entrambi si sono trasferiti lì e Alan Battersby ha completato il suo dottorato di ricerca, che è stato assegnato nel 1949. È stato immediatamente nominato assistente docente presso St Andrews. Questo primo appuntamento si estese dal 1949 al 1953 ma fu interrotto da due anni a causa di una borsa di studio del Commonwealth Fund che ottenne per uno studio post-dottorato negli Stati Uniti. Il primo anno è stato trascorso con Lyman C. Craig presso il Rockefeller Institute for Medical Research di New York, lavorando sugli antibiotici peptidici tyrocidine e gramicidin S. Il secondo anno ha comportato il passaggio al dipartimento di biochimica dell'Università dell'Illinois, lavorando con Herbert Carter sul fattore di ossidazione del piruvato.

Carriera successiva

Nel 1954, Alan Battersby fu nominato docente all'Università di Bristol, dove rimase fino al 1962. Questo fu il periodo in cui il suo gruppo di ricerca di studenti di dottorato e post-dottorato si stabilì. Nel 1962 fu nominato professore di chimica all'Università di Liverpool fino a quando, nel 1969, si trasferì in una cattedra all'Università di Cambridge e divenne Fellow del St Catharine's College. All'epoca, questa era la seconda cattedra di chimica organica all'università, creata appositamente per lui; Lord Todd ha quindi tenuto il primo. Nel 1988, il professor Battersby è stato eletto nella prestigiosa cattedra di chimica del 1702 nel suo dipartimento e ha ricoperto questo incarico fino al suo pensionamento nel 1992, quando gli è stato concesso lo status di emerito nel suo college e dipartimento, riflettendo il suo illustre servizio.

Ricerca

L'output completo del lavoro di Sir Alan è stato pubblicato in oltre 350 articoli, principalmente peer-reviewed. La sua ricerca, in particolare a Cambridge, ha adottato un approccio molto collaborativo, che era necessario dato il lungo periodo di tempo degli ambiziosi progetti intrapresi. A parte i suoi studenti post-laurea e post-dottorato, che hanno partecipato in genere da uno a tre anni, il gruppo Battersby comprendeva altri membri dello staff accademico del dipartimento, in particolare Jim Staunton, Ted McDonald e Finian Leeper. Il gruppo è stato finanziato da sovvenzioni esterne, comprese quelle della SERC, dell'EPSRC, del Leverhulme Trust, della Hoffman-La Roche, della Wolfson Foundation e della Zeneca.

alcaloidi

Gli alcaloidi sono un gruppo di composti chimici presenti in natura che contengono principalmente atomi di azoto di base. Hanno una vasta gamma di attività farmacologiche che li hanno resi di notevole interesse per i ricercatori. Prima degli anni '50, la sperimentazione, che spesso comportava degrado chimico e sintesi parziale o completa di possibili strutture, era necessaria per determinare la loro identità chimica che, a causa della loro stereochimica, era spesso difficile da descrivere completamente. Questo, ad esempio, è stato il caso dell'emetina, utilizzata per il trattamento delle infezioni amebiche e oggetto della tesi di dottorato di Alan Battersby. Come più tardi ha commentato

"In questo lavoro sono stati consumati circa 100 g di emetina; strumenti moderni consentirebbero di determinare la struttura dell'emetina in tre giorni al massimo utilizzando circa 10 mg di materiale recuperabile (365 volte più veloce usando 10.000 volte meno materiale)."

Questi strumenti sono l'ormai familiare spettrometria di massa, la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare multi-atomo e la cristallografia a raggi X: quando applicati agli alcaloidi, hanno permesso di chiarire le relazioni nei sottotipi strutturali. Ciò significa che l'attenzione potrebbe passare alla comprensione dei percorsi biosintetici attraverso i quali questi materiali vengono prodotti nei batteri, funghi, piante e animali in cui si trovano. Nel 1937, Sonderhoff e Thomas mostrarono come l'acetato marcato con deuterio potesse essere usato per studiare la biosintesi di grassi e steroidi; nel 1950 13C e 14C acetato marcato erano stati incorporati nel colesterolo. Alan Battersby si rese conto che queste tecniche potevano essere usate per studiare la biosintesi degli alcaloidi e che era opportuno farlo perché erano diventati disponibili in commercio semplici precursori a un carbonio. Utilizzando materiali di partenza radiomarcati che incorporano trizio o, in particolare, 14C per seguire gli intermedi sul percorso, ha determinato la sequenza in cui si sono formati i molteplici alcaloidi trovati insieme in un dato organismo. Ad esempio, è stato dimostrato che la biosintesi della morfina procede dalla L-tirosina attraverso reticulina, salutaridina, tebaina, codeinone e codeina. Il gruppo Battersby ha lavorato su molti altri alcaloidi, ad esempio la colchicina, (dal croco autunnale Colchicum autumnale ) che è usato per trattare la gotta. Questo ha dimostrato di essere derivato dagli aminoacidi fenilalanina e tirosina attraverso (S) -autumnalina. Allo stesso modo, è stato dimostrato che la biosintesi degli alcaloidi indolo ajmalicina, coriandolo, catharanthine e vindolina coinvolge i precursori triptamina e loganina. Con sorpresa di Alan Battersby, il chinino, è stato dimostrato che il farmaco antimalarico deriva dal coriandolo, sebbene non condivida la sua sottostruttura di indolo.

Biosintesi dei "Pigmenti della vita"

Alan Battersby è, soprattutto, noto per le sue ricerche sulla biosintesi dei "pigmenti della vita" che sono costruiti su strutture strutturali tetrapirroliche strettamente correlate. Il suo gruppo di ricerca ha chiarito, in particolare, il ruolo essenziale svolto da due enzimi, deaminasi e cosintetasi, nei passaggi dall'acido aminolevulinico attraverso porfobilinogeno e idrossimetilbilano all'uroporfirrinogeno III. Quest'ultimo è il primo intermedio macrociclico nella biosintesi di haem, clorofilla, vitamina B12 e sirohaem. Il lavoro ha coinvolto l'attento studio di intermedi etichettati, usando deuterio, trizio, 13C e 14C collocati in potenziali precursori realizzati mediante sintesi organica o assistita da enzimi. La strategia di maggior successo è stata quella di incorporare l'isotopo stabile 13C in potenziali substrati, poiché l'esito delle reazioni biochimiche (ad esempio somministrando uroporfirinogeno III) poteva essere facilmente seguito usando NMR 13C ad alto campo. L'uso da parte del gruppo Battersby di porfobilinogeno doppiamente marcato 13C rivelava in particolare la fase di riarrangiamento che aveva sconcertato coloro che desideravano comprendere i dettagli della biosintesi dell'uroporfirrinogeno III. Sulla base di questi risultati, Alan Battersby ha suggerito che un intermedio spiro-pirrolenina è stato generato nel sito attivo della cosintetasi e per dimostrare questo meccanismo il suo gruppo ha progettato e sintetizzato un analogo dello spiro-lattame che ha effettivamente dimostrato di inibire l'enzima.

I passi successivi verso la vitamina B12, in particolare l'incorporazione di ulteriori gruppi metilici della sua struttura, sono stati studiati usando S-adenosil metionina marcata con metile. Solo quando fu utilizzato un ceppo geneticamente modificato di Pseudomonas denitrificans , in cui erano stati sovraespressi otto dei geni coinvolti nella biosintesi della vitamina, fu possibile determinare la sequenza completa di metilazione e altri passaggi, stabilendo così completamente tutti gli intermedi nel percorso. Come ha scritto Alan Battersby nel suo articolo di revisione in Accounts of Chemical Research

"Si può apprezzare lo sforzo enorme che è stato coinvolto dai gruppi di Arigoni, Battersby, Francis Blanche, Vladimir Bykhovski, Joel Crouzet, Gerhard Muller e A. Ian Scott; K. Bernhauer e David Shemin hanno anche apportato alcuni primi contributi. "

Haem prodotti naturali e imitazioni

Il lavoro del gruppo Battersby sulla biosintesi di prodotti naturali correlati all'eme ha comportato una notevole sintesi organica. Ad esempio, hanno prodotto eme a completamente sintetico, eme d1 e siroidroclorina. Un'altra sfida che richiede una sintesi pura è stata quella di indagare la funzione degli enzimi che contenevano i ligandi correlati alla porfirina o (nel caso dell'emoglobina) hanno usato eme per il trasporto di ossigeno, imitando queste proprietà senza ricorrere alla proteina che in natura circonda l'attivo posto. Alan Battersby ha scelto di studiare i mimici per mioglobina e citocromo P450, progettando obiettivi artificiali in cui è stato sintetizzato un singolo complesso di coordinazione contenente metalli e il suo comportamento rispetto al sistema naturale che stava sostituendo. Gli obiettivi di piccole molecole erano porfirine che trasportavano sostituenti in posizioni in cui sarebbe improbabile che interferissero con le proprietà elettroniche del complesso metallico. Quando si ritirò nel 1992, quest'area della chimica era diventata molto attiva.

Stereochimica delle reazioni enzimatiche

Il lavoro sopra descritto è un sottoinsieme di un campo più ampio che tenta di comprendere la stereochimica e il meccanismo della catalisi enzimatica. Il gruppo Battersby ha utilizzato la propria esperienza nell'uso di substrati marcati con trizio per sondare numerosi sistemi enzimatici, ad esempio istidina decarbossilasi e tirosina decarbossilasi.

Vita privata

Alan Battersby sposò Margaret Ruth née Hart nel 1949. Era una botanica di professione morta di cancro nel 1997. Hanno avuto due figli, Martin e Stephen, quattro nipoti e, dopo la morte di Margaret, Alan ha acquisito tre pronipoti. In pensione, amava le escursioni e la pesca con la mosca, ma rimase in contatto con i suoi numerosi colleghi ed ex studenti.

onori e premi

Alan Battersby ha ricevuto il dottorato onorario dalla sua alma mater all'Università di St. Andrews, nel 1977, alla Rockefeller University, all'Università di Sheffield nel 1986, all'Università Heriot-Watt nel 1987, all'Università di Bristol nel 1994 e all'Università di Liverpool nel 1994. Nel 1988, era eletto membro onorario straniero dell'American Academy of Arts and Sciences e membro straniero della National Academy of Sciences of India nel 1990. Nel 1989 gli è stato assegnato il Wolf Wolf Prize in Chimica insieme a Duilio Arigoni dell'ETH di Zurigo per "il loro fondamentale contributi alla spiegazione del meccanismo delle reazioni enzimatiche e della biosintesi dei prodotti naturali, in particolare i pigmenti della vita ".

È stato assegnato il premio della medaglia Copley della Royal Society: